[发明专利]一种CART多肽化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种¹⁸F标记的多肽化合物¹⁸F-Al-NOTA-CART及其制备方法和应用，属于医药学技术领域。

背景技术

可卡因-苯丙胺调节转录肽(cocaine and amphetamine regulatedtranscript，CART肽)是一种在体内分布广泛的神经肽类物质。研究证明，CART肽参与成瘾、食欲、应激、精神焦虑和内分泌等生理过程。尤其CART肽在与药物成瘾有关方面的作用研究使其迅速成为神经肽方面的研究热点。

CART肽首先是由Spiess等人(1981)在羊下丘脑的抽提物中分离出来的，当时认为它是一种类似于生长抑素之类的多肽，并未引起人们的重视。直到1995年Douglass等人发现，在急性给予精神活性药物可卡因和苯丙胺后，CART mRNA的水平急剧增加，一些相似的研究也陆续被报道，这使得CART肽受到了极大的关注。随后的研究发现CART mRNA的细胞核群具有CART肽的免疫反应性,WesternBlotting也证实了CART肽分布广泛。目前已知大鼠脑垂体、肠道、肾上腺内至少有6种不同的CART肽(从4KD到14KD)，包括大分子量的preproCART、proCART和小分子量具有生理活性CART55-102和62-102。有研究表明，CART肽可抑制动物的摄食行为，降低肥胖大鼠的体重，并受瘦素(leptin)的调节；大鼠腹侧被盖区注射CART肽有精神兴奋剂类似的效应，可改变大鼠的行为；CART神经元与多巴胺能神经元共定位，并可调节脑内多巴胺的代谢；CART肽调节下丘脑垂体激素的释放；CART肽与药物依赖相关等等。

到目前为止，大鼠、小鼠、金鱼及人类的CART基因已得以分离并完全测序，它们都由3个外显子和2个内含子组成。大小鼠的CART基因通过选择性剪接形成两种不同的产物，较长的含有129个氨基酸，较短的含有116个氨基酸。人类的CART基因大约2.5kb，定位于染色体5q13-q14；CART基因通过选择性剪接形成两个长度的mRNA，从而产生两个不同长度的前体（propeptide）proCART1-89和proCART1-102。有趣的是，这两个前体均能在大鼠中找到，而在人类中只存在proCART1-89。前体中包含几个切割位点，经过翻译后加工形成至少两种有生物活性的CART肽。proCART1-102会形成CART55-102和CART62-102；proCART1-89会形成CART42-89和CART49-89，目前大部分的研究都集中在CART55-102和CART62-102上。

CART肽也是目前发现的少数几种可通过血脑屏障（BBB）的肽类物质，如果能以CART肽的结构为基础，合成CART肽受体的拮抗剂或阻断剂，那么这些与CART肽结构相似的肽类物质就能通过BBB，从而抑制吗啡依赖；另外，也有研究报道CART肽是一种内源性的神经保护剂，它可以抑制Aβ（β淀粉样蛋白）神经毒性所致的神经损伤，改善认知功能，对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD)病理过程中的不同靶点均有影响，有望成为治疗AD的新型药物；Elefteriou等人(Nature434：514-520(2005))认为CART肽在骨吸收中起作用，DeokAh等人(Endocrinology147(7)：3196-3202(2006))认为CART信号传导是造成骨吸收下降的原因。

因此，阐明CART肽具体的作用机制，找到CART受体及信号传导过程，有利于寻找模仿或者阻断CART作用，作为医疗试剂使用的激动剂或者受体拮抗剂，从而为药物筛选搭建平台，具有重要意义。许多实验室都试图用受体结合技术找到CART肽的受体，但是均以失败而告终，在大脑或切片中都没有特异性的受体结合。近年来一系列的实验室证据表明CART肽可以激活G蛋白信号通路，极大地支持了CART肽G蛋白偶联受体的存在；但是通过受体结合技术来验证这些结果时，存在着结合性低并且易变化等问题，还需要更多的实验来验证。