[发明专利]抑肽酶冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说，涉及一种抑肽酶冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

抑肽酶为广谱蛋白酶抑制剂，对纤维蛋白溶酶等均有抑制作用，分子式为C₂₈₄H₄₃₂N₈₄O₇₉S₇，分子量6511.44。可用于体外循环或其它手术，以减少术中或术后渗血；纤维蛋白溶解引起的出血；预防出血；防止术后肠粘连；急性胰腺炎；创伤性或失血性休克。现有抑肽酶冻干粉针剂为抑肽酶加适量冻干保护剂的无菌冻干品,为白色或类白色冻干块状物或粉末。生产工艺为：药液配制—灌装半加塞—冷冻干燥、压塞—轧盖—目检—包装。现有生产工艺中存在的问题包括：（1）抑肽酶为酶类生化药物，在水溶液中稳定性较差，按照现有处方工艺抑肽酶在经历整个生产过程后，在有效期内，产品质量呈现不稳定性，效价下降达到10%以上。（2）采用5%HCl溶液或5%NaOH溶液作为pH调节剂，冻干前药液的pH值与冻干后复溶药液的pH值波动较大。（3）在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，抑肽酶处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。

发明内容

本发明的目的是提供一种抑肽酶冻干粉针剂及其制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种抑肽酶冻干粉针剂所述冻干粉针剂的组成如下：

所述冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

1）将处方量的甘露醇加水溶解，加入2‰活性炭，煮沸，保温15分钟（优选15分钟）后，过滤脱炭，得溶液①；

2）将处方量的精氨酸、人血白蛋白混合，加水溶解，得溶液②；

3）将处方量的粉状抑肽酶，用25℃以下的水溶解得溶液③；

4）将溶液①、溶液②、溶液③混合，添加25℃以下的水补足至10L总体积，调pH值5～7，过滤除菌后，冷冻干燥。

步骤4）中调pH值优选使用的pH调节剂为5%磷酸溶液或5%磷酸钠溶液。

步骤4）中过滤优选使用0.22μm孔径的滤膜。

步骤4）中冷冻干燥具体操作为：

a.预冻：将步骤4）中经过滤除菌得到的滤液在-35℃以下放置2小时；

b.一次干燥：真空度20Pa以下，1小时升温至6℃，保温3小时；

c.二次干燥：真空度控制在10-20Pa，1小时升温至12℃，保温2小时，然后1小时升温至35-38℃，保温5小时，冻干16小时。

本发明的优点在于：

（一）在本发明的抑肽酶冻干粉针剂生产工艺中，辅料选用精氨酸和人血白蛋白主要起保护有效成分抑肽酶的作用；选用甘露醇作冻干赋形剂，可使冻干成形。

（二）pH调节剂选用5%磷酸溶液或5%磷酸钠溶液可以使配制药液的pH值与产品冻干后再复溶的药液pH值保持一致，从而使产品质量更稳定。

（三）本发明采用改进的冷冻干燥工艺：由于抑肽酶在溶液状态下易降解，缩短冻干时间可使抑肽酶尽快脱离非干燥状态，采用本发明的冻干工艺，将冻干时间由22小时左右缩短至15-17小时，使抑肽酶的稳定性进一步得到保证。在有效期内，产品质量稳定，效价下降控制在5%以内。同时，由于缩短冻干时间，降低能耗达20%，在不增加硬件设备投入的情况下，可提高产能20%左右，显著降低了生产成本。

（四）产品稳定性好，符合国家药品标准中的规定。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。

实施例1抑肽酶冻干粉针剂的制备

规格28单位；批号081112；产量10000瓶。

（1）处方:抑肽酶28万单位；精氨酸10g；人血白蛋白5g；甘露醇100g，注射用水加至10000ml。

（2）配制：