[发明专利]6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法。

背景技术

6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶，又名6-氯-1,3-二甲基尿嘧啶，具有式I结构，是合成降血压药物乌拉地尔和抗心律失常药物尼非卡兰的重要中间体。

现有技术公开了多种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的合成的方法，如美国专利US4659651A中，6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的合成步骤为：

首先在60~70℃之间将二甲基脲和丙二酸溶于醋酸中，加入醋酐，并将温度恒温至90℃，反应6小时后再酸化制得具有式II结构的1,3-二甲基巴比妥酸；

然后向1,3-二甲基巴比妥酸中加入少量的水，再滴入大量三氯氧磷升温至回流反应，反应1~2小时后，降温，将溶液减压浓缩，除去过量的三氯氧磷后加入大量冷水中淬灭，过滤和离心分离后得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶粗产品，再经过重结晶，得到最终产品，产率一般为70%左右。

中国专利CN102617486A也公开了6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的合成步骤：以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶经酸水解先制得6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶；然后与滴入少量水的大量三氯氧磷溶液混合，再升温至回流反应，反应2~5小时后，降温，将溶液减压浓缩，除去过量的三氯氧磷后；最后将稀释后的溶液加入到大量冷水中淬灭，过滤和离心分离后得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶粗产品，再经过重结晶，得到最终产品。

但是，在上述两种制备6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的过程中，其氯化过程三氯氧磷的用量都较大，一般为1,3-二甲基巴比妥酸的10~15倍重量，不仅成本高，而且反应完成后需要减压蒸馏去除过量的三氯氧磷，对反应设备要求高，增加了操作难度；同时还需要加入大量的水淬灭反应，产生大量的废酸溶液，仍需进一步处理。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，通过本发明提供的制备方法减少了三氯氧磷的使用量，反应完成后无需减压蒸馏三氯氧磷，反应条件温和、易于操作。

本发明公开了一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

A）1,3-二甲基巴比妥酸和氯化剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物；所述氯化剂包括三氯氧磷；

B）向所述反应混合物中加入水淬灭反应后，得到6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶。

优选的，所述步骤A）具体为:

A1）1,3-二甲基巴比妥酸、氯化剂和添加剂在与水不互溶的有机溶剂中进行回流反应，得到反应混合物，所述添加剂为水和醇类化合物中的一种或多种。

优选的，所述氯化剂与1,3-二甲基巴比妥酸的重量比为（0.5~1.5）:1。

优选的，所述与水不互溶的有机溶剂为苯类溶剂、乙酸乙酯、氯代甲烷和叔丁基甲基醚中的一种或多种。

优选的，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯；所述氯代甲烷为二氯甲烷或三氯甲烷。

优选的，所述氯化剂还包括三氯化磷和五氯化磷中的一种或两种。

优选的，所述醇类化合物为甲醇或乙醇。

优选的，所述步骤A1）具体为：

将1,3-二甲基巴比妥酸、氯化剂和与水不互溶的有机溶剂混合，在-5~10℃向其中加入添加剂，进行回流反应，得到反应混合物。

优选的，所述与水不互溶的有机溶剂、添加剂与1,3-二甲基巴比妥酸的重量比为（2~5）：（0.5~1.2）:1。

优选的，所述回流反应的时间为3~8小时，淬灭反应的时间为0.2~0.8小时。

优选的，所述1,3-二甲基巴比妥酸的制备方法为：

a）1,3-二甲基脲、丙二酸二烷基酯和缩合剂在醇类溶剂中进行反应，得到1,3-二甲基巴比妥酸钠盐；所述缩合剂为甲醇钠或乙醇钠；

b）所述1,3-二甲基巴比妥酸钠盐经酸化后，得到1,3-二甲基巴比妥酸。

优选的，所述丙二酸二烷基酯为丙二酸二甲基酯或丙二酸二乙基酯；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。

优选的，所述酸化为用浓盐酸进行酸化。