[发明专利]一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，特别是[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法 

背景技术

卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEl)，主要用于治疗中、轻度老年痴呆症。卡巴拉汀的合成是主要是通过甲基乙基氨基甲酰氯与中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚发生反应得到的。3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚作为反应的重要中间体，它的合成方法主要有两种：第一方法是以间羟基苯乙酮为起始原材料，通过与盐酸羟胺成肟、然后用铝镍合金还原制得伯胺，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到(蒋咏文等，酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J].华东师范大学学报，2001，(1)：61-65)。这种方法有一定的局限性：首先，用铝镍合金还原得到的伯胺既含有显碱性的氨基基团，又含有显弱酸性的酚羟基基团，不能用强酸或者强碱调节pH值，而用弱碱调节pH值时，由于有Al离子的存在会产生胶状物，从而使得分离提纯比较困难；其次，用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应制备3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚时，得到的是伯胺，仲胺和叔胺的混合物，这种混合物的分离提纯比较困难，一般都是通过柱层析的方法得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，因此收率很低，两步总收率为18％。 

第二种方法是以间甲氧基苯乙酮为起始原材料，先与二甲胺进行还原氨化，生成[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，再用强酸与[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺反应，生成3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(WO 2004037771A1)。在这种方 法中[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺作为重要的中间体存在，因此，[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成就显得非常重要。 

关于[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成的报道很少，只在少数几篇文献上有所提及。[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺最早的报道是在1929年(Stedman Edgar，Stedman Ellen.Methylurethans of the isomericα-hydroxyphenylethyldimethylamines and their Miotic activity[J].Journal of the Chemical Society 1929，609-617)，Stedmen Edgar和StedmanEllen以间甲氧基苯甲醛为起始原材料，和格氏试剂反应，然后经过溴代，再与二甲胺反应而制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。这种方法步骤比较多，而且用到格氏试剂，价格比较昂贵而且反应条件要求严格，最后得到的产率也不高。在1995年Bhattacharyya Sukanta采用钛酸四异丙酯为催化剂，以硼氢化钠为还原剂合成了一系列N，N-二甲基烷基胺，在他的文章中提到[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成(Bhattacharyya，Sukanta.Reductive alkylation of dimethylamine usingtitanium(IV)isopropoxide and sodium borohydride：an efficient，safe，and convenient method for the synthesis ofN，N-dimethylated tertiary amines[J].Journal of Organic Chemistry 1995，60(15)，4928-4929)。这种方法使用硼氢化钠为还原剂，反应中会产生大量的固体废弃物，对环境污染比较大，而且硼氢化钠的价格昂贵，而且用量大，成本高。 

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成方法，该方法解决了现有工艺合成路线较长，成本较高，环境污染的问题。 

本发明的目的通过下述技术方案实现：在常压下，二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在常压下，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反 应，反应时间5-24小时，反应温度0-50℃，在常压下，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100℃，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺；所述催化剂与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1∶10-1∶500；二甲胺与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1∶1-10∶1。