[发明专利]一种注射用培美曲塞二钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用培美曲塞二钠及其制备方法。 

背景技术

培美曲塞二钠是一种新型叶酸抗代谢制剂，可抑制多种叶酸依赖性酶的活性而发挥其抗癌作用。2004年2月4日，FDA批准培美曲塞二钠和顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8月19日，FDA又批准培美曲塞二钠作为局部晚期或者转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的二线用药。由于该产品作用的靶点比较多，并且毒副作用相对较轻，所以国际上进行了很多瘤种的临床试验，显示了该产品抗肿瘤的广阔前景。 

现有技术公开了多种培美曲塞二钠及其相关制剂，如从制剂处方和制备方法角度提出的改进方案： 

中国申请201110420626公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺。其处方为：培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10000ml，该技术方案无法显著改善制剂的稳定性。 

中国申请201110218616公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物。处方：培美曲塞二钠110份、海藻糖60-105份、冻干赋形剂0-40份；所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。其解决的技术问题是培美曲塞二钠不稳定易降解，常规需要加入抗氧剂，但溶液稳定性难以达到制剂要求，液体保存溶液出现活性成分降解和有关物质增加的问题，导致疗效下降和不良反应风险。礼来公司上市了冻干制剂，甘露醇为唯一辅料，疗效显著。 但注射用冻干粉针应用过程中常发生输注疼痛的情况，甚至出现患者局部炎性反应，据报道，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药结合使用以降低患者不适感。出现药物局部刺激作用大多是由于主药本身具有强刺激性，但也有部分情况是由于主辅药之间的配伍问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比来解决。但该制剂使用的辅料用量过大，对主药产生较大影响，容易引起副作用。 

中国专利ZL200810234188公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。处方：培美曲塞二钠50份、甘露醇10-50份、亚硫酸钠0.1-1份，pH7-8。其解决的技术问题是：培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质，冻干制剂稳定性差，临床使用时配伍溶液不能放置长时间。但其冻干复杂，生产成本高，不宜推广。 

中国专利ZL201110036849.0公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。培美曲塞二钠冻干粉针剂处方：培美曲塞二钠：甘露醇为1:0.6-2.0。其解决的技术问题：培美曲塞二钠的稳定性较差。在高温、氧化条件下易发生降解产生可能引发毒副作用的杂质，不适合支撑注射液。但现有培美曲塞二钠冻干粉针在运输和储存过程中也常因为温度控制不严格而导致有关物质的含量明显增加。且现有技术冻干工艺粗糙，成品水分含量高，且冻干过程中升温缓慢，能耗大，效益低。该申请给出的方案对上述问题的改进效果并不明显。 

此外，现有技术也公开了从培美曲塞二钠本身提出纯化方法或者制备出新的培美曲塞二钠化合物，以改进其相关制剂的稳定性，如： 

中国申请200910198326公开了一种制备培美曲塞二钠2.5水结晶的方法。具体将培美曲塞二钠溶于水，将其滴加到能与水互溶的 有机溶剂中进行析晶，过滤，收集。其中，有机溶剂为C1-C5的直链或支链的醇、C3-C5的酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种以上，进一步优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮或戊酮。其解决的问题为：现有2.5水结晶的吸湿性较强，现有制备难以控制2.5水，7水何物和3水合物容易出现，7水合物虽无吸湿性，但在较高温度，较低适度或真空条件下易失水成小于7水的水合物。 

中国申请201110071294.3公开了一种高纯度培美曲塞二钠的纯化方法。具体方法：将培美曲塞二钠溶于水，调pH7.5-8.5，加入氯化钠溶液，搅拌，至氯化钠溶液浓度为8-20%，静置析晶；过滤，滤饼用8-20%氯化钠溶液洗涤，滤饼加入水中使之溶解，再加入能与水混溶的有机溶剂，搅拌至有机溶剂量达70-90%，静置析晶，过滤，干燥，即得。其中有机溶剂选自乙醇、乙腈和二甲基甲酰胺中一种或多种。