[发明专利]多羟基溴代二苯甲酮类化合物及其衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及多羟基溴代二苯甲酮类化合物在治疗和预防心脑血管疾病中的药学应用，特别涉及多羟基溴代二苯甲酮类化合物及其衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化（AS）是以内膜下脂质沉积、平滑肌细胞和胶原增殖、泡沫细胞形成为主要特征的广泛性动脉病变，一旦发生，就会因为动脉壁弹性降低、管腔狭窄、继发性血栓形成而导致缺血性心脑血管疾病和外周动脉疾病，严重威胁人类生命健康。

AS的发生发展是由多种因素共同作用的结果，有关其发病机理有许多学说，包括：脂质浸润学说，EC损伤反应学说，平滑肌源性学说，血栓形成及血小板聚集学说，低密度脂蛋白受体缺乏学说等。其中以Ross提出的损伤反应学说最具说服力，该学说强调内皮细胞受损是AS形成的始动环节，随之各种细胞因子、生长因子和化学活性物质参与AS的发生发展。近二十年来，随着AS的发病机制逐步明了，各种抗AS的药物也应运而生，主要有降低血脂药、抗氧化剂、多烯脂肪酸类、钙拮抗剂、NO供体药以及内皮素拮抗剂等。这些药物除多烯脂肪酸类外，都只阻断AS发病机制的某一个环节。目前，通过探讨对血管内皮细胞的保护作用，以寻找更理想的抗AS药物仍然是该领域的一大研究热点。

多羟基溴代二苯甲酮类化合物具有蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制、α-葡萄糖苷酶抑制、抗菌、抗肿瘤、DPPH自由基清除、抗炎、蛋白酪氨酸激酶（PTKs）抑制、生物拒食、碳酸苷酶抑制和凝血酶抑制等诸多生物活性，而在AS等心脑血管疾病方面的应用却很少，目前还没有多羟基溴代二苯甲酮类化合物2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮及其药用盐、酯、醚应用于防治AS等心脑血管疾病的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供多羟基溴代二苯甲酮类化合物及其衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

多羟基溴代二苯甲酮类化合物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用，其中活性成分为多羟基溴代二苯甲酮类化合物2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮，其结构如下：

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本发明进一步提供了多羟基溴代二苯甲酮类化合物的衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用，其中活性成分为2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮的药用盐，其中优选活性成分为2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮的药用钠盐、钾盐、铵盐。

本发明进一步提供了多羟基溴代二苯甲酮类化合物的衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用，其中活性成分为2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮的药用酯，其中优选活性成分为2,4’,5’-三羟基-5, 2’-二溴二苯甲酮的药用琥珀酸酯、乙酸酯、丙酸酯。

本发明进一步提供了多羟基溴代二苯甲酮类化合物的衍生物在治疗和预防动脉粥样硬化中的应用，其中活性成分为2,4’,5’-三羟基-5,2’-二溴二苯甲酮的药用醚，其中优选活性成分为2,4’,5’-三羟基-5, 2’-二溴二苯甲酮的药用甲醚、乙醚。

本发明进一步提供了多羟基溴代二苯甲酮类化合物及其衍生物在治疗和预防高血脂等心脑血管疾病，或作为研究这些疾病的工具药的用途。

本发明以大鼠构建实验性动脉粥样硬化模型，口服灌胃给药进行体内药效学研究，明确了2,4^’,5^’-三羟基-5,2^’-二溴二苯甲酮具有显著的抗大鼠体内动脉粥样硬化作用，显著降低大鼠血清中TG和LDL-C水平，而且显著降低血清中炎症因子IL-6、TNF-α及黏附分子sICAM-1的表达水平。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

（1）2,4^’,5^’-三羟基-5,2^’-二溴二苯甲酮具有明确的抗大鼠体内AS作用，其通过降低血清中TG和LDL-C表达，及抑制血清中炎症因子IL-6、TNF-α及黏附分子sICAM-1的表达，抑制血管内皮损伤，保护血管内皮，从而抑制AS病变的发生和发展；

（2）2,4^’,5^’-三羟基-5,2^’-二溴二苯甲酮制备工艺简单，易于工业化合成，价格低廉，毒性较低，可单独或和其它药学上可接受的药用辅料成分共同使用，用于制备抗AS与高血脂等心脑血管疾病的药物，为临床用药开辟了更广阔的前景。

附图说明

图1 造模6周后大鼠主动脉组织学程度；