[发明专利]含血清群C脑膜炎球菌的多价疫苗

说明书

本申请是2006.09.01提交的CN200680037163.0，题为“含血清群C脑膜炎球菌的多价疫苗”的分案申请。

文中引用的所有文献被全文纳入本文作为参考。

技术领域

本发明的领域涉及免疫患者以抵抗多种病原体。

背景技术

在一次剂量中含有来自一种以上病原生物的抗原的疫苗被称为“多价”或“组合”疫苗。在欧洲和美国，被证实对人体有效的各种组合疫苗包括抵抗白喉、破伤风和百日咳的三价疫苗(“DTP”疫苗)以及保护抵抗麻疹、腮腺炎和风疹的三价疫苗(“MMR”疫苗)。

组合疫苗能为患者提供减少注射次数的优点，从而导致顺应性提高(例如见参考文献1的第29章)的临床优点，儿科疫苗尤其如此。然而同时，由于以下各种因素它们的制造存在许多困难：抗原和其他组分之间的物理和生物化学不相容性；免疫干扰；以及稳定性。各种组合疫苗描述于参考文献2-10。

在2005年，一项广泛宣传的研究[11]报道称，当将脑膜炎奈瑟球菌(N.meningitides)血清群C(‘MenC’)荚膜糖偶联疫苗与9价肺炎链球菌(肺炎链球菌)偶联糖类作为组合疫苗给予时其免疫原性被削弱。而且，与b型流感嗜血杆菌(H.influenzae typeb)(‘Ηib’)偶联物共施用以及与白喉类毒素共施用时都观察到了削弱效应。作者总结到，‘Pnc9-MenC’组合疫苗“可能不适合代替单独的MenC或肺炎球菌糖偶联疫苗”。而且，他们还暗示，不相容性可能与抗原的组合特性无关，并且“单独施用疫苗可能有相同的效果”。

因此仍旧需要能够保护抵抗MenC和肺炎球菌且不使这两种组分的免疫原性显著损失的免疫接种。还需要可保护抵抗MenC、肺炎球菌、白喉和Hib且不使这四种组分的免疫原性显著损失的免疫接种。进一步说，仍旧需要将MenC免疫接种整合入现有的免疫方案。

发明概述

参考文献11的研究发现了MenC免疫原性的降低，在本发明中并未看见这种降低。与参考文献11的研究相比，本发明在几个关键方面不同，探索了分开或组合施用而成功取代了现有技术的不足。

参考文献11的研究采用了全细胞百日咳杆菌抗原，并发现了MenC免疫原性的降低，在本发明的第一个方面中，将MenC偶联抗原与无细胞百日咳杆菌抗原共施用，且未观察到免疫原性有任何损失。这种情况与之前采用Hib偶联物的经验相反，它通常与全细胞百日咳抗原相容但与无细胞百日咳抗原不相容。它还与之前采用肺炎球菌偶联物的经验相反，其中当与无细胞百日咳杆菌抗原共施用时抗体反应被降低但在采用细胞抗原时抗体反应并未降低[2]。采用无细胞抗原而非细胞抗原在安全性和反应原性方面提供了优点。

而且，参考文献11的研究是与骨髓灰质炎口服疫苗(‘OPV’)同时给予MenC/Pnc9疫苗，发现MenC免疫原性降低，在本发明的第二个方面中，MenC偶联抗原与可注射形式的骨髓灰质炎疫苗如灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗(‘IPV’)共施用，未观察到免疫原性有损失。用IPV代替OPV消除了疫苗相关的骨髓灰质炎瘫痪的风险。

此外，参考文献11的研究采用的疫苗组合物中的肺炎球菌和MenC偶联物是以预混合组合物提供的，发现MenC免疫原性降低，在本发明的第三个方面，MenC偶联抗原是单独于肺炎球菌偶联物提供的，其形式为由多个部分组成的试剂盒，未观察到免疫原性的损失。MenC和肺炎球菌偶联物可单独施用于患者(例如在不同部位)，或者可在使用时将它们混合物以组合施用。全液体组合疫苗试剂盒的制造和分配不是很方便，但目前使用的是这种类型的试剂盒(例如INFANRIX HEXA^TM产品)，且免疫原性的提高和抗原的稳定性不足以补偿这种不便之处。

此外，参考文献11的研究采用的疫苗组合物中的肺炎球菌和MenC偶联物是以冻干组合物提供的，发现MenC免疫原性降低，在本发明的第四个方面中，肺炎球菌偶联抗原以液体形式提供，未观察到免疫原性的损失。MenC偶联物可采用冻干形式或者也可采用液体形式。以液体形式提供肺炎球菌偶联物则不需要在使用时重建，也可以用它来重建冻干形式的任何其他免疫原性组分。

此外，参考文献11的研究采用的疫苗组合物中的肺炎球菌和MenC偶联物是与磷酸铝佐剂混合提供的，发现MenC免疫原性减低，在本发明的第五个方面，脑膜炎球菌偶联抗原未与磷酸铝佐剂一起提供，未观察到免疫原性的损失。磷酸铝佐剂可用氢氧化铝佐剂代替，或者可以根本不包含任何铝佐剂。也可采用其他的铝盐替代方案。