[发明专利]包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含坎地沙坦或其酯以及氯噻酮的药物组合物，以及该药物组合物在制备抗高血压药物中的应用和坎地沙坦或其酯与氯噻酮在制备抗高血压药物中的应用。

背景技术

高血压是常见的心血管疾病，近年来，其患病率呈不断上升趋势。据世界卫生组织（WHO）最新诊断标准，我国18岁以上居民高血压发病率约为18.8%，全国高血压患者人群至少在2亿人以上，而全球患病人数9.6亿以上。高血压可使脑卒中、冠心病、心衰、肾脏疾病、大动脉及周围病变等并发症发病率与危害率明显增加，我国每年由于高血压升高过早死亡的人数达150万人，高血压占慢性门诊就诊人数的41%，居首位，每年高血压医药费达400亿元。因此，防治高血压以及控制其引发的并发症具有重要意义。

WHO要求高血压患者须终生连续用药，目前的高血压药物虽然种类较多，但对高血压的防治、疗效预期、并发症与危害性的控制依然未达到理想的要求，因此我国高血压防治的任务仍然较为艰巨。联合治疗是治疗高血压的一个方向。联合治疗有助于干预多种血压维持机制，消除药物的个体遗传差异反应，添加或补充药理作用，中和不同药物引起的不良反应，从而降低单一药物剂量，降低不良反应，更好地保护靶器官，提高依从性。现代研究表明，不同作用机制的药物联用可使高血压治疗有效率提高到80~90%，高于单方用药治疗有效率（40~60%）。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB类（沙坦类）与利尿剂组合，是临床治疗、药物复方的常规组方。目前常用的ARB类药物中，坎地沙坦在降压疗效方面具有明显优势。研究资料表明，坎地沙坦对AT1受体的抑制作用最强，坎地沙坦对血管紧张素所引起的血管收缩的抑制作用最强。与其他抗高血压药物相比，坎地沙坦酯较钙拮抗剂、噻嗪类利尿剂、ACEI更加安全，疗效更加肯定。但坎地沙坦酯也有缺点，当增加到一定剂量时，其药效不再增强，多数患者的治疗需与其它降压药联合应用才能达到有效降压目的。

利尿药氢氯噻嗪通过加强肾脏从体内排钠而使血压降低。氢氯噻嗪与坎地沙坦酯可产生协同作用，其机理为利尿剂可激活肾素-血管紧张素系统（RAS），使血压变化更依赖于RAS，从而加强坎地沙坦酯的降压作用，同时弥补了单用氢氯噻嗪激活RAS的缺点。另外，单用氢氯噻嗪还可能引发低血钾症，当它与坎地沙坦酯联用时，氢氯噻嗪的剂量可以降低，从而可以减少低血钾的发生。目前，坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪复方已经上市。

近年来利尿剂氯噻酮的临床地位得到重新认识。与氢氯噻嗪比较，氯噻酮半衰期较长，因此其降压作用更为持久，尤其氯噻酮夜间有更持久的降压作用。临床研究表明，氯噻酮12.5~25mg/d、氢氯噻嗪25~50mg/d使24h血压分别降低12.4和7.4mmHg，夜间血压降低分别为13.5和6.4mmHg。可见，氯噻酮降压效应具有更大优势。Khoska认为，与氢氯噻嗪相比，氯噻酮降低收缩压的效果更好，氯噻酮的降压疗效大约是氢氯噻嗪的1.5~2倍，而且作用时间更长，在血压控制不理想时，应当首先考虑使用氯噻酮，而不是氢氯噻嗪。临床研究表明，氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利对血压有效控制率分别为68.2%、66.3%和61.2%。氯噻酮预防心衰优于氨氯地平、预防脑卒中优于赖诺普利。阿齐沙坦+氯噻酮组成的复方已进行临床研究。采用1714例病人对该复方进行研究的结果表明，“阿齐沙坦+氯噻酮”复方降低SBP效果优于“奥美沙坦+氢氯噻嗪”复方，“阿齐沙坦+氯噻酮”复方可使SBP较基础值下降22.9~29.8mmHg，而单方阿齐沙坦下降12.1~15.9mmHg，氯噻酮下降12.7~15.9mmHg，可见，“阿齐沙坦+氯噻酮”复方更具优势。

发明内容

因此，本发明的发明人对于以氯噻酮为组方的复方抗高血压药物进行了研究。具体地，本发明人基于目前的高血压治疗与新药研发背景，对坎地沙坦或其酯与氯噻酮组成的不同配比进行了深入细致的研究，发现该组方具有降血压作用，并且坎地沙坦或其酯与氯噻酮在特定比例范围内具有协同效应，为抗高血压药物研发提供了指导。

一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的坎地沙坦或其酯以及氯噻酮，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比为5.3:1~1:6.25。

本发明的发明人经研究发现，坎地沙坦或其酯和氯噻酮在上述比例范围内具有显著的协同作用。

根据本发明提供的药物组合物，其中，坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比优选为1.28:1~1:6.25，更优选为1.28:1~1:3.125。

坎地沙坦或其酯与氯噻酮的重量比还可以优选为1:1~1:6.25。