[发明专利]一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有良好的络氨酸激酶抑制活性的衍生物，特别涉及一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法，可用于治疗肿瘤，特别是慢性粒细胞白血病的治疗。

背景技术

慢性粒细胞白血病（CML）是恶性克隆性造血干细胞疾病，该疾病是人类9号染色体的c-abl癌基因移位至22号染色体断裂点簇集区bcr形成的bcr-abl基因表达引起的。甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司于上世纪九十年代研发成功的抗CML靶向药物，它靶向的作用于异位后的bcr-abl基因表达产物酪氨酸激酶，阻止此激酶被激活，而对人体正常的酪氨酸激酶不起作用。此药于2001年在美国上市，是世界上首个上市的靶向治疗药物，开创了药物研发的新领域。最后发现此药对胃肠道间质瘤也有很好的疗效，并已成功上市。

但是，在接下来的几年的研究中发现，甲磺酸伊马替尼在某些病人与受体酪氨酸激酶突变位点的结合能力会随着用药时间的增加而减弱，导致药效的降低。此种耐药性的产生严重影响了其临床治疗效果。因此对其二代药物进行研发也从未停止。

现有技术中对苯基氨基嘧啶衍生物的研究可见于：

（1）中国发明专利：专利号ZL03803556.1,名称“N-苯基-2-嘧啶氨衍生物”，该专利公开了如下化合物：

其中，R₁、R₂、R₄和R₅独立地为氢、氰基；低级烷基；羟基或氨基取代的低级烷基；三氟甲基；羟基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；氨基；一低级烷基氨基或二低级烷基氨基；低级烷酰氨基；苯甲酰氨基；羧基；低级烷氧基羰基和卤素；

R3为（4-甲基-哌嗪基）-甲基；

R6是卤素、NH₂、NO₂、NHC(O)CF₃、NHC(O)CH₃或NHC(NH)NH₂；

R7为甲基，且

R8为氢；

并且其中术语“低级”是指具有不超过并包括7个碳原子的基团。

（2）中国发明专利：ZL93103566.X,名称“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，

该发明公开了一种如下的结构：

其中，

R₁是以环碳原子相连的且氮原子未被氧取代或被氧取代的吡啶基，

R₂、R₃和R₈均为氢，

R₇为硝基，氟取代的低级烷氧基或结构式Ⅱ所示的基团：

-N(R₉)-C(=X)-(Y)n-R₁₀    (Ⅱ)

其中

R₉是氢或C₁-C₄烷基；

X是氧；

Y是氧或NH基团；

N是0或1；和

R₁₀是一种至少有5-10个碳原子的脂肪族基团，C₅-C₆环烷基，吡啶基，噻吩基，萘，或是未取代或被下列基团取代的苯基：氰基、C₁-C₄烷基，(4-甲基-哌嗪基)-C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、或羧基，

和R₄，R₅和R₆各自独立地为氢、C₁-C₄烷基或三氟甲基，或有至少一个成盐基团的此种化合物的一种盐。

但上述研究目标及成果具有一定的局限性，络氨酸激酶抑制活性相对较弱。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有不同结构的具有酪氨酸激酶抑制活性的药物小分子，并将这些小分子用于肿瘤，特别是慢性粒细胞白血病的治疗的苯基氨基嘧啶衍生物。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种苯基氨基嘧啶衍生物，所述的苯基氨基嘧啶衍生物结构式如下：

式中，X为-CH₂或-(CH₂)₂；R为羟基或含杂原子的（C₁～C₇）的烷基，所述的杂原子为氮原子或氧原子。