[发明专利]异硫氰酸酯类化合物的制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及异硫氰酸酯类化合物制备方法及用途。

背景技术

白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。白血病的发生和复发均与白血病干祖细胞的自我复制有关，其具有较强的抗药性及抗免疫性。因此阻止白血病复发的关键就是消除白血病干细胞。人类的急性髓性白血病KG1a细胞具有急性髓性白血病干细胞的特征，是人急性髓性白血病细胞株KG1的变异体，一般用作白血病干细胞的研究。研究表明化疗和放疗的毒副作用较大，使得生物治疗越来越受到重视。目前发现对KG1a有抑制作用的化合物有白藜芦醇等天热产物。

而萝卜硫素(1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷)是目前发现的所有天然抗癌物质里，效力最强、效果最好的活性成分。在西兰花、芥蓝等十字花科植物中含量较丰富，是常见抗氧化剂。它可以造成癌细胞的细胞凋亡和细胞阻滞，同时可以诱导人体内的II相解毒酶，同时抑制I型酶的产生，最终通过多种酶体系排出致癌物和自由基等有害成分。同时，该成分不会在人体内残留，对机体无副作用，是一种新型的抗癌成分。对乳腺癌症干细胞有靶向作用，胰腺癌症干细胞有抑制作用，并对多种癌症细胞有抑制作用，如对肺癌、食道癌、前胃癌等作用明显。

鉴于萝卜硫素可以抑制多种癌症干细胞的增值，及已出现药物的耐药性和副作用，本发明旨在寻找一种毒副作用小，疗效较好，特异性强的药物。

发明内容

本发明对萝卜硫素的结构进行优化，新合成了一类异硫氰酸酯类化合物。药理活性结果表明，该类化合物对KG1a、MCF-7、K562、HCC1954、SUM159等细胞具有生长抑制作用，其可以用于预防或者治疗白血病和乳腺癌。

本发明提供了异硫氰酸酯类化合物，具有通式(I)：

其中，其中R为：

R₁为：Cl，Br或烷基；n＝0，1，2。

在13个具体实施例中，所述异硫氰酸酯类化合物具有通式(I)，其中R为n＝0，1或2。

本发明提供了一种制备异硫氰酸酯化合物的方法，包括下列步骤：

步骤a：使式(II)化合物

经过氧化反应生成式(III)化合物

n＝1或2(III)，

其中，所述的氧化反应包括使式(II)化合物在-10--20℃下在溶剂中与催化剂混合活化预定时间，以及向混合溶液中加入氧化剂进行反应，得到式(III)化合物。其中所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，优选二氯甲烷；所述催化剂选自四异丙醇钛；所述氧化剂选自过氧叔丁醇、双氧水、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，优选过氧叔丁醇；所述预定时间在5分钟至20分钟的范围内，优选20分钟。

步骤b：使式(III)化合物在10-30℃下，在质子溶剂中与甲胺发生水解反应生成式(IV)化合物

n＝1或2(IV)，

其中，所述质子溶剂选自甲醇、乙醇，优选乙醇。

步骤c：使式(IV)化合物或式(V)化合物

在10-30℃、碱性环境下与硫光气或者二硫化碳在溶剂中反应生成式(I)化合物

n＝0，1或2(I)，

其中，所述的酰化，脱氯化氢反应包括在冰浴下向溶剂中加入式(IV)或式(V)化合物，碱及硫光气，升至室温，得到式(I)化合物。所述碱选自氢氧化钠水溶液、4-甲基吗啡啉、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺，优选氢氧化钠水溶液；其中所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，优选二氯甲烷；所述反应时间在1小时至3小时的范围内，优选1小时。

本发明提供了一种制备1-苯基四唑基、邻呋喃甲基、5-甲氧基-3-氢咪唑并[4，5，b]吡啶基、6-甲氧基-1-氢-苯并[b]咪唑基、对溴苯基、苯并噻唑基异硫氰酸酯类化合物的方法，包括下列步骤：

步骤a：使式(II)化合物

经过氧化反应生成式(III)化合物

n＝1或2(III)，

其中，所述的氧化反应包括使式(II)化合物在-10--20℃下在溶剂中与催化剂混合活化预定时间，向混合溶液中加入氧化剂进行反应，得到式(III)化合物。其中所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，优选二氯甲烷；所述催化剂选自四异丙醇钛；所述氧化剂选自过氧叔丁醇、双氧水、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，优选过氧叔丁醇；所述预定时间在5分钟至20分钟的范围内，优选20分钟。