[发明专利]一种安全性高的美利曲辛药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于神经系统药物领域，具体涉及一种安全性高的美利曲辛药物组合物。

背景技术

美利曲辛（Melitracen）是一种三环抗抑郁药，化学名为3-[10,10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N,N-二甲基丙胺。

美利曲辛可以抑制突触前膜中对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取作用，并因此提高了突触间隙中的单胺类递质的含量。

美利曲辛和氟哌噻吨构成药物组合，氟哌噻吨美利曲辛片，商品名为Deanxit（黛力新），由H.Lundbeck A/S（H.隆德贝克有限公司）生产。其用于治疗神经衰弱、胃肠神经官能症、老年性抑郁和更年期综合征等疾病。

氟哌噻吨是一种噻吨类抗精神病药，根据不同剂量具有不同药理作用。大剂量的氟哌噻吨主要拮抗突触后膜中的多巴胺受体，降低多巴胺能活性；而小剂量的氟哌噻吨主要作用于突触前膜中的多巴胺自身调节受体（D2受体），促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中的多巴胺的含量增加，由此发挥抗焦虑和抗抑郁作用。

这两种成分的组合具有调整中枢神经系统、抗抑郁、抗焦虑和兴奋的协同功能。另一方面，美利曲辛可以对抗大剂量的氟哌噻唑可能产生的锥体外系症状。氟哌噻唑与美利曲辛之间相互拮抗的结果使组合的抗胆碱能作用较单独使用美利曲辛时弱。药物对上述中枢神经递质的影响，临床上也表现为两种成分在治疗作用方面的协同效应和在副作用方面的拮抗效应。此外，体内及体外试验表明，氟哌噻吨美利曲辛片对组胺受体有一定的拮抗作用，并且还具有镇痛、抗惊厥作用，但无抗精神病作用。

已经在小鼠和大鼠中进行急性毒理试验，结果显示氟哌噻唑美利曲辛片的常用治疗剂量的急性毒性作用较小。已经在家兔和小鼠中进行致畸试验，结果显示本药对妊娠率、以及胚胎、胎儿及其骨骼的发育均无严重不良影响，无明显致畸作用。

氟哌噻唑美利曲辛片的常见不良反应为：头晕、震颤、烦躁、睡眠障碍、调节障碍和胃肠反应等，并随着剂量的增加逐渐加重。在包装说明书中，也明确提示Deanxit会引起一定的烦躁和失眠。

深入研究氟哌噻吨美利曲辛片发生不良反应的原因，从而提高Deanxit的安全性和有效性，并使药物更好地发挥临床疗效，降低或避免不良反应和副作用，均成为富有实践意义的研究课题。

发明内容

氟哌噻吨美利曲辛片的药物合成过程中，主要的特定杂质有：2-三氟甲基噻吨酮（命名为Lu14-119）、2-(三氟甲基)-9-(1-羟基-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)-9H-噻吨-9-醇二富马酸酯（命名为Lu28-159-F）、和10,10-二甲基蒽酮（命名为Lu23-120）。

药理实验证明，氟哌噻唑和美利曲辛不会导致失眠、焦虑和烦躁之类的严重副作用。经过毒理资料检索后，在TOXNET（美国国家医学图书馆毒理数据网络）、Chemical Toxicity Database（CTD，化学品毒性数据库）、EXtension TOXicology NETwork（ETN，加利福尼亚大学毒理网络数据库)、和Society of Toxicology（SOT，毒理协会）中未检索到美利曲辛、Lu14-119化合物、Lu28-159-F化合物或Lu23-120化合物的毒性数据。

如Ames致突变活性实验所验证，含有2%(w/w)2-三氟甲基噻吨酮（Lu 14-119）和2.5%(w/w)8,9-二羟基-氟哌噻吨（Lu 28-159）的氟哌噻吨不会诱导4种组氨酸缺陷型（histidine-required）的鼠伤寒沙门氏菌（typhimurium Salmonella，TA98、TA100、TA1535和TA1537）或2种色氨酸缺陷型（tryptophane-required）的大肠埃希菌（Escherichiacoli，WP2pKM101和WP2uvrA pKM101）突变。

我们推测氟哌噻吨美利曲辛片的不良反应可能与其它物质有关。

在氟哌噻吨美利曲辛片的HPLC检测过程中，我们发现，除特定杂质以外，另有两个不确定的化合物，经过进一步检测确定为美利曲辛API中的杂质，分别命名为Lu6-038和Lu0-023。

尝试对这两种物质进行分离和纯化。

首先，进行常规硅胶柱分离方法。美利曲辛粗品经硅胶（200-300目）层析分离纯化（二氯甲烷:甲醇=30:1～15:1），然后进行梯度洗脱，经制备薄层检测，得到交叉产物，并不是所有组分，尤其是目标化合物，能够得到完全分离。