[发明专利]一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途，属于不对称催化领域。

背景技术

众所周知，有机催化的Michael加成反应是高效的合成连续手性中心的多官能团化合物的合成方法，而吡唑以及α,α-二取代氨基酸衍生物是许多天然产物和现代药物的核心片段。因此，研究高效合成α,α-二取代氨基酸衍生物的方法引起了许多化学家的极大关注，近来涌现出了许多高效催化方法。例如如下文献：(a)S.Cabrera,E.Reyes,J.Alemán,A.Milelli,S.Kobbelgaard and K.A.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,12031-12037；(b)Y.Hayashi,K.Obi,Y.Ohta,D.Okamura and H.Ishikawa,Chem.Asian J.,2009,4,246-249;(c)J.Alemán,A.Milelli,S.Cabrera,E.Reyes and K.A.Chem.Eur.J.,2008,14,10958-10966;(d)A.N.R.Alba,X.Companyó,G.Valero,A.Moyano and R.Rios,Chem.Eur.J.,2010,16,5354-5361.均有相关报道。

然而，尽管吖内酯的不对称Michael加成反应已经很成熟，但是目前报道的主要都是C2区域选择性，因此，对于其他区域选择性，特别是C4区域选择性的加成反应的研究具有重要的意义。

发明内容

本发明目的是提供一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物、合成方法及用途。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物，其结构式如下：

其中：R₁为苄基或异丁基；R₂为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R₃为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。

本发明同时请求保护上述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物的合成方法，以三级胺-硫脲为催化剂，以甲苯为溶剂，以吖内酯与α,β-不饱和吡唑啉酮为反应物，于-40℃下反应8~12小时；待反应完成后，蒸除溶剂，分离，得到所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物。

上文中，所述吖内酯和α,β-不饱和吡唑啉酮的结构式分别为：其中，R₁为苄基或异丁基；R₂为苯基、对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基；R₃为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基。

所述催化剂三级胺-硫脲的结构式为：

上述反应过程如下所示：

优选的，当底物吖内酯的R₁取代基为苄基，R₂为苯基，α,β-不饱和吡唑啉酮R₃取代基为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲硫基苯基、2-萘基或2,4-二氯苯基时，反应温度为-40℃，反应时间为8~12小时；当R₁取代基为苄基，R₂为对氟苯基、对氯苯基或对甲基苯基，α,β-不饱和吡唑啉酮的R₃取代基为苯基或对氟苯基时，反应温度为-40℃，反应时间为8小时；当R₁取代基为异丁基，R₂为对甲基苯基，α,β-不饱和吡唑啉酮的R₃取代基为苯基时，反应温度为-40℃，反应时间为8小时。

上述技术方案中，所述三级胺-硫脲催化剂是由环己二胺和异斯特维醇衍生制得。

上述技术方案中，以物质的量计，所述三级胺-硫脲催化剂的用量为所述α,β-不饱和吡唑啉酮用量的10%。

上述技术方案中，待反应完成后，蒸除溶剂，粗产物通过柱层析分离，即可获得所述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物及其衍生物。

上述技术方案中，所述柱层析时使用的洗脱剂为二氯甲烷和石油醚的混合液，两者的体积比为2：1。

本发明同时请求保护上述含有吖内酯与吡唑啉酮的杂环手性化合物在制备抑制剂药物中的应用。