[发明专利]氚或氘标记乙酰甲喹的制备方法

权利要求书

1.一种氚标记乙酰甲喹和氘标记乙酰甲喹制备方法，其特征在于按如下步骤制备： 

(1)取4-溴-2-硝基苯胺20mg或4-碘-2-硝基苯胺25mg，加入质量比为10％的催化剂5mg，等摩尔比的酸接受体氢氧化钠、醋酸钠或碳酸钾，在甲醇或乙醇1ml中溶解，获得反应混合液； 

(2)将步骤(1)的反应混合液连接到氚化反应装置上，通氚气或氘气，使反应瓶内压力为100～760mmHg，反应温度为4～40℃，搅拌反应时间为5～45min，停止搅拌，液氮冷冻，回收剩余氚气或氘气，放置融化，抽滤收集催化剂； 

(3)采用半制备高效液相色谱法分离，按照下列技术参数或步骤分离制备：色谱柱为venusilXBP-C18，用体积比为75∶25的甲醇/水为流动相；控制流速5ml min^-1；检测波长231nm，收集保留时间与邻硝基苯胺对应的流动相组分，去除流动相，得到4位上氚或氘标记的邻硝基苯胺； 

(4)取步骤(3)获得的氚或氘标记的邻硝基苯胺中混入适量的未标记邻硝基苯胺稀释至15mg，溶解于100～1000μL合适溶剂中，加入氢氧化钠或者氢氧化钾6mg，在搅拌下缓缓滴入有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液100～300μL，在10～35℃下反应1～5h，静置1h，抽滤，用去离子水洗涤产品两次，自然晾干，得到氚或氘标记的苯并呋咱的浅黄色晶体； 

(5)取步骤(4)获得的氚或氘标记的苯并呋咱10mg，加入N，N-二甲基甲酰胺30～200μL，搅拌溶解，加入乙酰丙酮8.7～26.2mg，滴加三乙胺2～20μL，反应温度为5～25℃，避光反应16h，4℃静置过夜，抽滤得到氚或氘标记的乙酰甲喹。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的催化剂选自质量比为10％的钯/碳，雷尼镍或者氯化钯；酸接受体选自氢氧化钠、醋酸钠，碳酸钠或碳酸钾；反应瓶内压力为200～600mmHg；搅拌反应温度为4～40℃；反应时间为5～45min。 

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)还包括，流动相组分中目标化合物的分离是在40℃以下旋转蒸发去除甲醇，用二氯甲烷或三氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相中的目标化合物；或用水蒸气蒸馏方法分离易于升华的氚或氘标记的邻硝基苯胺，过滤收集水相中固体物质，得到氚或氘标记的邻硝基苯胺。 

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中的溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，溶液浓度为15-150mg/mL；每15mg邻硝基苯胺需要滴加有效氯摩尔比为5％的次氯酸钠溶液的量为100～300μL。 

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)中氚或氘标记的苯并呋咱与乙酰丙酮的物质量的比例为1∶1～1∶3，每10mg氚或氘标记的苯并呋咱加入催化剂三乙胺2～20μL，反应温度为5～25℃。