[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼脂质体注射剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼，化学名称：2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐，分子式：C₁₉H₂₄N₂O·HCl，分子量：332.87，其结构式如下：

酸帕洛诺司琼为白色或类白色结晶性粉末，无嗅无味；在水中溶解，难溶于乙醇。其是一种高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，是FDA批准的第四个用于治疗化疗药物引起的急性恶心与呕吐的5-HT3受体拮抗剂，是第一个批准可用于中度致呕药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物。该药由瑞士Helsinn Healthcare开发成功，于2003年7月获得美国FDA批准上市。

国家专利CN 1965829A公开了一种帕洛诺司琼注射液，含有帕洛诺司琼的可药用盐及药用辅料，同时加入注射用水制得。所述的药用辅料为氯化钠。在该注射液中帕洛诺司琼的浓度为0.01-20mg/ml，优选0.05mg/ml。注射液的PH范围是6.00-8.00.制备方法是将盐酸帕洛诺司琼和辅料氯化钠，同时加入一定量的注射用水，经过超滤、除热源、滤膜过滤、灌封、灭菌得成品。

国家专利CN 101057827A公开了一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法。该注射液的主要组成为：盐酸帕洛诺司琼0.01-0.05mg/ml、葡萄糖45-55mg/ml、甘氨酸0.2-10mg/ml。所述注射液的制备方法包括如下步骤：(1)甘氨酸溶解于适量的注射用水中，调节PH值，加注射用水至所需量；(2)将所得溶液用微孔滤膜滤过；(3)将无菌滤过后的溶液进行分装，充入惰性气体或二氧化碳，压塞，加盖。

由专利可看出，处方与工艺都做了精心研究和筛选，但是依然逃脱不了普通注射液制剂稳定性低的问题。

本发明开发了一种盐酸帕洛诺司琼脂质体注射液，不仅能提高其稳定性，还能提高其生物利用度，降低毒副作用。

脂质体是将药物包封于磷脂亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：

（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；

（2）增加药物的溶解性，提高制剂质量；

（3）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；

（4）具有对活性药物成分的保护作用；

（5）降低了药物毒性。

脂质体（Liposome）最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

由于目前普通盐酸帕洛诺司琼注射液的许多不足，所以对于盐酸帕洛诺司琼脂质体注射剂存在着需求。

发明内容

为了形成品质优良的盐酸帕洛诺司琼脂质体注射剂，重要的是寻找能与盐酸帕洛诺司琼良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。