[发明专利]一种卡芦莫南钠的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种卡芦莫南钠的合成方法，属于医药技术领域。

（二）背景技术

卡芦莫南钠是一种新的单环β-内酰胺类抗生素，其化学名称为：[[(Z)-[2-[[(2S,3S)-2-[[(羰氨基)氧]甲基]-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基]氨基]-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羰乙基]氨基]氧]-乙酸，二钠盐。

分子式：C₁₂H₁₃N₆Na₂O₁₀S₂。分子量：510.37。结构式如式（IV）所示：

卡芦莫南的商品名为Amasulin，于1988年在日本上市，主要应用于治疗大肠杆菌、枸橼酸杆菌、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌属及嗜血流感杆菌属等引起的感染，呼吸道感染、泌尿系统感染、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎及败血症等，在临床上受到了很高的评价。本品由于其价格昂贵，化合物合成的反应步骤多，反应时间长，后处理繁琐，所需试剂昂贵产率低等原因，国内还没有厂家进行产业化生产，因此卡芦莫南钠具有广阔的市场前景并具有良好的商业开发价值。

在本发明作出之前，现有的卡芦莫南合成路线根据侧链酸与母核的缩合方式来分主要有两种方法：

1.活性酯法：在US4576751、US4652651中描述了以(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧羰甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯为起始原料进行反应经缩合、脱保护和成钠盐得到卡芦莫南钠。该工艺缩合反应脱掉一分子2-巯基苯并噻唑，该杂质残留在产品中很难除去，严重影响产品纯度，而且活性酯法原子经济性不好。

2. 酰氯法：J Labelled. Compd. Rad., 1986, 23(9), 951-6，报道了以肟化的(Z)-正丁基-4-氯-2-（肟基）-3-氧代叔丁酯为起始原料经过环合、肟羟基保护、氨基保护、水解、缩合、氨基脱保护、羧酸脱保护制得卡芦莫南。该工艺中卡芦莫南侧链酸的氨基和羧基都需要保护，在与β-内酰胺母核缩合之后需要两次脱保护才能得到卢卡莫南，步骤繁琐，产率较低。

（三）发明内容

本发明的目的是克服现有的技术缺点，发明一种工艺合理、条件温和、操作简便、反应收率高、生产周期短、物耗少的卡芦莫南钠的合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种如式（IV）所示的卡芦莫南钠的合成方法，所述方法包括下述步骤：

（1）与水不互溶的有机溶剂A中加入如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮杂环丁烷磺酸、搅拌溶解后降温至-45~5℃（优选-5~5℃）；加入如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亚乙基氨氧基)乙酸盐酸盐，同时滴加有机碱控制反应液的pH值为5.0~9.0（优选pH值为7.0~8.0），原料加完后 -45~5℃（优选-5~5℃）保温反应1~3小时，反应液加水搅拌后静置分层得水层，水层经活性炭脱色，过滤得到的滤液A降温至0~15℃（优选0~5℃），用浓盐酸调pH值为1.0~3.0（优选调pH值为1.5~2.5），搅拌后0~15℃（优选0~5℃）保温析晶，通常析晶1~3h，过滤，得到滤饼B为式（III）所示的卡芦莫南；所述如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮杂环丁烷磺酸、如式（II）所示的（Z）-2-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氯-2-氧代亚乙基氨氧基)乙酸盐酸盐和有机碱的物质的量比为1.0：1.0~2.5: 2.0~6.0，优选为1.0：1.0~1.5: 2.0~4.0；

（2）步骤（1）所得式（III）所示的卡芦莫南与无机碱溶于水中，于0~80℃（优选15~25℃）搅拌反应0.5~3小时，然后滴加与水互溶的有机溶剂B，滴完后降温至-20~20℃（优选-5~5℃），保温析晶（通常析晶1~3小时），过滤，滤饼C干燥（通常为20~60℃真空干燥），制得如式（IV）所示的卡芦莫南钠；所述无机碱的物质的量为式（III）所示的卡芦莫南的物质的量的2~6倍，优选为2~4倍。所述式（III）所示的卡芦莫南的物质的量以如式（I）所示的(3S-反式)-3-氨基-2-（氨基甲酰基氧甲基）-4-氧代氮杂环丁烷磺酸的物质的量来计量。

本发明反应的反应式如下：