[发明专利]一种氨曲南的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种氨曲南的合成方法，属于医药化工领域。

（二）背景技术

氨曲南是一种人工合成的单环β-内酰胺类抗生素，公开于US4775670中，化学名称为：[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式：C₁₃H₁₇N₅O₈S₂，分子量：435.44，结构式（I）：

氨曲南主要作用于敏感性需氧或兼厌氧型革兰氏阴性菌和绿脓杆菌，如大肠杆菌、克雷伯杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌、某些肠杆菌属、淋球菌等。临床上主要用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹膜炎等腹腔感染、生殖道感染等。

传统合成氨曲南的主要方法为苯并噻唑活性酯法。US7601832、US7145017描述了以α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(特-丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯并噻唑酯（简称：TAEM）和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸（II，简称：氨曲南母核）为原料，在三乙胺作用下缩合，得到[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸叔丁酯，再加热至60℃条件下，使用过量盐酸或三氟乙酸，脱去叔丁基，得到氨曲南（I）。

该法原子经济性较差，副产物M难以除尽，从而影响产品质量；另外，在强酸性条件下加热脱去叔丁基，容易破坏氨曲南β-内酰胺环，影响产率及质量。若使用三氟乙酸，毒性大且不经济，无法回收，对环境污染大。中国发明专利CN101514200采用乙酸/盐酸联合使用的方法脱保护，虽然降低了反应温度，但混酸使废液更难处理。

（三）发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一条原料易得、反应条件温和、操作简便、环境友好的氨曲南合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种如式（I）所示的氨曲南的合成方法，所述方法包括如下步骤：

（1）如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸在有机溶剂A中，于-30~30℃下（优选-15~ -5℃下）滴加含有二氯三苯基膦的溶液，滴加完毕后-30~30℃下（优选-15~ -5℃下）反应1~10h；然后往反应体系中通入HCl气体至饱和，-30~30℃（优选-5~5℃下）下保温搅拌0.5~2h后，往反应体系加入低极性溶剂B，搅拌后析出晶体，抽滤得到滤饼A和滤液A，滤饼A干燥得到如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐； 所述含有二氯三苯基膦的溶液是由三苯基氧膦和双（三氯甲基）碳酸酯在有机溶剂D中反应制得的溶液；所述有机溶剂D与有机溶剂A是相同的溶剂；所述如式（III）所示的(2-氨基噻唑-4基)-2-(特丁氧羰基)-异丙氧亚氨基乙酸、二氯三苯基膦的物质的量比为1.0 : 1.0~1.5，优选1:1.2；所述二氯三苯基膦的物质的量以三苯基氧膦的物质的量来计量；

（2）如式（II）所示的氨曲南母核与有机溶剂C、水混合，加入碱性物质使反应液变澄清，-25~25℃下（优选0~5℃下）加入步骤（1）所得的如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐，-25~25℃下（优选0~5℃下）保温搅拌反应0.5~5h；反应结束后反应液经分离纯化得到如式（I）所示的氨曲南；所述如式（II）所示的氨曲南母核、如式（IV）所示的2-[[(Z)-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氯-2-氧代亚乙基]氨基]氧-2-甲基丙酸盐酸盐与碱性物质的物质的量比为1.0 : 1.0~2.0 : 3.0~6.0。