[发明专利]一种甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸多拉司琼的新型注射剂及其制法，具体涉及一种甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

甲磺酸多拉司琼(Dolasetron mesylate)为类白色结晶性粉末，易溶于水和丙二醇，微溶于乙醇，相对分子质量：420.48，分子式：C₂₀H₂₄N₂O₆S，其化学名称为1H-吲哚-3-羧酸，八氢-3-氧-2,6-亚甲基-2H-喹嗪-8-（2α，6α，8α，9αβ）-单甲烷磺酸盐；化学结构式如下：

甲磺酸多拉司琼最早由Hoechst Marion Roussel公司研发，后来由Sanofi－Aventis公司接手开发为药，1997年在澳大利亚首次上市，商品名anzement。1998年6月，在美国上市，1999年在法国，意大利，2000年在芬兰（商品名AnZemet）南非（商品名zamanon）上市。2003年以aneme在德国和英国上市。是人工合成的含有假石榴碱骨架的一种高特异活性和选择性5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，在临床上广泛用于治疗偏头痛及类似病症，以及治疗由于手术或由具有细胞毒性的药物所引起的呕吐。本品在血浆和肝脏中迅速代谢成氢化多拉司琼，此活性代谢产物在肝脏中经CYP 2D6和CYP 3A进一步代谢，而后随尿液和粪便排出。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

脂质体（Liposome）最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

发明内容

为了形成品质优良的甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂，重要的是寻找能与甲磺酸多拉司琼良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的甲磺酸多拉司琼、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇能制成甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的甲磺酸多拉司琼的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的甲磺酸多拉司琼注射剂相比，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

本发明的目的在于提供一种甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂，其中甲磺酸多拉司琼脂质体由以下重量配比的成份制成：

其中，大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之和与胆固醇之间的重量比为3∶1-5∶1，

磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油重量之比为1∶2-2∶1。

本发明的另一目的在于提供上述甲磺酸多拉司琼脂质体注射剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和胆固醇溶于80％乙醇水溶液中，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；