[发明专利]一种氯膦酸二钠脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯膦酸二钠的新制剂，具体涉及一种氯膦酸二钠脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤常见并发症之一，患者一旦出现骨转移常常产生难以忍受的骨痛，严重影响患者的生存质量。

双膦酸盐类是目前治疗骨转移公认的有效药物，第一、二代双膦酸盐类药物在近十余年来陆续上市后，成为有效缓解骨痛、防止骨骼病变进展、改善生活质量，防止骨相关事件发生等骨转移姑息治疗的重要角色。

双膦酸盐是一组结构与焦膦酸盐类似的药物，后者系内源性化合物，能调节骨矿物质的沉积和吸收。与焦膦酸盐相同，双膦酸盐与羟基磷灰石晶体结合，但较焦膦酸盐更不易被体内的焦膦酸酶降解，与骨组织亲合力更强且稳定，影响破骨细胞与骨表面的结合过程，阻止骨组织的生长和分解。通过抑制骨重吸收，这些药物对癌症患者的骨代谢可产生有利的效果。因此，双膦酸盐类药物成为肿瘤患者治疗的重要选择，可以使恶性肿瘤相关高钙血症患者的血钙恢复正常，减少骨相关事件，缓解骨痛，改善骨质疏松。

氯膦酸二钠是是芬兰罗拉斯公司开发的第二代双膦酸盐类药物，具有口服和静脉使用两种剂型，已在全球多数国家获得批准用于骨转移癌骨相关事件的治疗，有些还批准了预防性使用减少乳腺癌骨转移发生的适应症。

氯膦酸二钠中含有双膦酸盐特征性P-C-P结构，这一结构非常稳定，耐高温，对许多化学物质稳定，以原形方式在体内吸收、贮存和排泄。已吸收的氯膦酸二钠约20％吸附于骨，多分布于骨形成活跃部位，吸附于骨上的氯膦酸二钠半衰期较血中明显延长。肾脏对该药的清除率高，主要以超滤方式清除，口服或静脉使用具有相似的血浆清除半衰期(2.44h和2.31h)，用药48h时有80％的药物已由尿液排出。

氯膦酸二钠亲脂性低，不能跨细胞转运，口服生物利用度2％，吸收部位主要在小肠。P-C-P结构与骨质中的羟膦灰石呈高度亲和力，并能与钙、铁等金属离子结合，形成不可溶性复合物。

目前上市销售的氯膦酸二钠剂型是采用普通的制剂制备技术制备而成的胶囊剂、注射液和粉针剂三种剂型，然而普通剂型存在长期放置稳定性较差，含量下降，生物利用度低等问题。

脂质体（liposomes）最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。

为了提高氯膦酸二钠的生物利用度，本发明人对氯膦酸二钠的脂质体注射剂进行研究，取得了预料不到的效果，克服现有的氯膦酸二钠制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的氯膦酸二钠脂质体是首要解决的问题。

发明内容

为了形成品质优良的氯膦酸二钠脂质体注射剂，重要的是寻找能与氯膦酸二钠良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的氯膦酸二钠、二硬脂酰磷脂酰甘油、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油能制成品质优异的氯膦酸二钠脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的氯膦酸二钠的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的氯膦酸二钠注射剂相比，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

本发明中所述的氯膦酸二钠脂质体注射剂，其单位剂量的氯膦酸二钠的规格为5ml:0.3g(注射液体积：无水氯膦酸二钠重量)和0.3g(以无水氯膦酸二钠计)。

本发明提供的氯膦酸二钠脂质体注射剂，主要由以下重量份数比的成分制成：