[发明专利]替比夫定脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种替比夫定的新制剂，具体涉及替比夫定脂质体固体制剂和制法，属于医药技术领域。

背景技术

乙肝是乙型肝炎病毒感染引起的常见传染病，乙肝的发病机制为乙肝病毒感染人体后病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存复制其所复制的抗原表达在肝细胞膜上激发人体的免疫系统来辨认从而对已感染发生攻击和清楚反应。其中急性乙肝是机体的免疫功能健全免疫系统被激活后识别乙肝病毒攻击已感染病毒的肝细胞并清除之；慢性乙肝是乙肝病毒侵入机体后的免疫功能被激活但处于低下或者耐受状态对已感染病毒的肝细胞反复攻击但是又不能完全清除之导致肝组织慢性炎症反复发作。慢性肝炎限定为病程至少为6个月，病情无改善的持续或复发性肝炎。慢性肝炎有众多的病因，我国当前主要是慢性乙型肝炎。我国不仅慢性肝炎的极大多数由乙型肝炎病毒引起，大多数其他慢性肝病，包括肝硬化或肝细胞癌，也由慢性乙肝病毒感染进展而来。就这一点而言，可以认为慢性无症状携带者是慢性乙型肝炎的潜伏期；但也有发病发病既是慢性乙型肝炎表现的所谓原发性慢性乙型肝炎。世界各地乙型肝炎感染的表现不同。我国因多在婴幼儿期感染而免疫耐受，表现长时期的病毒血症而病变轻微。临床稳定的病人也可复发加重，常与HBe血清转换和病毒清除相关。慢性乙型肝炎常表现为“沉默”，临床表现并不经常与病变的重度一致。即使已发展为失代偿的慢性肝病，也常无急性发作的过去史HBeAg及HBVDNA在血清中存在的时间越长，进展为肝纤维的可能性越大。因此必须加强抗病毒治疗，预防肝纤维化形成和发展。目前疗效肯定的抗病毒药物有两大类：干扰素和核苷类似物。。

替比夫定，它的化学名称为：1-[(2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-yl]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮，分子式：C₁₀H₁₄N₂O₅，分子量：242.23，结构式如下：

目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷类似物包括拉米夫定（LAM）和恩替卡韦（ETV），以及核苷酸类似物阿德福韦酯（ADV）。现有的核苷类似物能在短期内有效的抑制病毒复制，服用方便而且副作用少；但治疗时间长，病毒和宿主之间的复杂而动态的关系决定了耐药发生的必然性。所以研发一种快速有效的抗病毒药物，尽量降低耐药发生的几率，是目前抗乙肝研究中主要目标。

替比夫定是一种新型的核苷类似物，由瑞士诺华公司于07年引入中国，通过了Ⅲ期临床研究，该实验为随机、双盲、双模拟实验，对332名成年慢性乙肝患者使用替比夫定或拉米夫定的治疗效果进行为期两年的对比。该实验中大部分患者为HBeAg阳性（290）。实验数据显示替比夫定拥有更好的安全性。

目前国内上市药中有替比夫定普通片，然而这种剂型却存在以下问题：由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不可控，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物利用度较低。

现有技术中还有一些关于替比夫定制剂技术的报道。例如，专利文献CN1903183A公开了一种替比夫定的分散片及其制法，分散片主要有主药和可药用载体构成，其中可药用载体包括崩解剂、填充剂、表面活性剂、润湿粘合剂等，采用湿法制粒，压片。这种常规制作的固体制剂，存在均匀性不够好，生物利用度低等问题。

专利文献CN101254177A公开了一种替比夫定咀嚼片及其制备方法，其由替比夫定和其他药用辅料组成。包括填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂等，虽然咀嚼片服用方便，但是其吸收率不高，生物利用度低。

专利文献CN101686938A公开了一种包含替比夫定口服药物溶液及其制备方法，由替比夫定、可药用溶剂系统、一种或多种味道增强剂或味道掩蔽剂、防腐剂以及适于使得药物稳定和防腐的缓冲系统组成，这种口服溶液添加物过于繁多，且防腐剂对人体有一定的危害性，其生物利用度也不够高。

然而，上述方法制备的替比夫定制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。