[发明专利]硫酸氢氯吡格雷片及其生产方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片及其生产方法。

背景技术

每年因心血管相关疾病死亡的人数超过了癌症、慢性呼吸道疾病、意外事故和糖尿病四种主要疾病的总和。心血管疾病包括中风、外周血管疾病、血凝块和冠状动脉疾病，这些均可引起心肌梗死、心绞痛和心力衰竭。血凝块可引起心脏病发作和中风，虽然形成血凝块的原因有多种，但常见原因是动脉粥样硬化。在动脉粥样硬化中，脂肪和胆固醇在动脉内累积，使动脉壁变硬，动脉管道变窄。这些动脉硬化累积物有的脱离血管壁，引起心血管损伤和血凝块形成，也可在动脉粥样硬化斑沉积物周围形成凝块。

硫酸氢氯吡格雷是一种ADP诱导的血小板聚集强抑制剂，最初由法国赛诺菲公司于1986年研究开发成功并上市成为制剂。它可以阻断ADP受体，抑制纤维蛋白原与血小板受体结合从而抑制血小板聚集。全球性大规模临床试验证实了硫酸氢氯吡格雷的安全性和有效性，这也是氯吡格雷能迅速通过FDA审批的重要原因。多项临床研究已表明，硫酸氢氯吡格雷对动脉粥样硬化血栓形成性疾病患者具有长期保护作用，这类病人包括心绞痛、心肌梗死、时期缺血性脑卒中等，其疗效优于阿斯匹林。

硫酸氢氯吡格雷是白色或类白色结晶性粉末，理化性质较为特殊：不溶于中性水，易溶于酸性水，原料药遇水变粘，在高湿环境中易水解降解生成相关物质A，流动性差，易结块。已有不少专利对氯吡格雷片进行了报导。

US2007003628公布了一种纳米粒氯吡格雷制剂，主药氯吡格雷的平均粒径小于2000nm，并加入了稳定剂，提高了生物利用度，但工艺复杂，车间可行性差。WO2007049868、CN102247333将主辅料先制空白粒，再加入主药与润滑剂进行压片，此工艺原料药粘性大，直接压片会引起粘片，也易导致均匀度差。CN102058550则采用干法制粒，将主药与辅料混匀后用干法制粒机制粒，整粒后进行压片，此法对设备要求较高。CN101601660报导的工艺是将主药和可直接压片辅料混匀后直接压片，此法辅料成本较高，且对压片机有较高要求。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种新型的硫酸氢氯吡格雷片及其生产方法，该产品选用了特殊的辅料，提高了产品的稳定性，并解决了大规模生产中出现的问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种硫酸氢氯吡格雷片，其中，每片含相当于25－75mg以氯吡格雷计的硫酸氢氯吡格雷，还包括填充剂、粘合剂和润滑剂。

具体的，所述的填充剂可以选用β-环糊精或羟丙基β-环糊精，优选羟丙基β－环糊精；所述的粘合剂可以选用体积浓度70%的乙醇；所述的润滑剂可以选用PEG-6000、PEG-4000或PEG-2000，优选PEG-6000。

本发明所述的硫酸氢氯吡格雷片，以每片75mg计，1000片硫酸氢氯吡格雷片所用原料重量配比如下：硫酸氢氯吡格雷97.8g、羟丙基β-环糊精300－500g、PEG-6000 40－120g和70%乙醇70－120g。

本发明所述的硫酸氢氯吡格雷片，以每片25mg计，1000片硫酸氢氯吡格雷片所用原料重量配比如下：硫酸氢氯吡格雷32.6g、羟丙基β-环糊精100－170g、PEG-6000 14－40g和70%乙醇27－40g。

所述硫酸氢氯吡格雷片的生产方法，其包括如下步骤：将过200目筛的硫酸氢氯吡格雷和填充剂混合后，在搅拌状态下喷施粘合剂，混匀后过16目筛制粒，烘干，过14目筛整粒，再加入润滑剂，混匀后压片、包衣（包衣液配方及包衣方法采用本领域常规技术即可），检验合格后铝塑包装，贴签，贮存。

所述硫酸氢氯吡格雷片的生产方法中，可以先将硫酸氢氯吡格雷和填充剂分别过100目筛，混合后研磨5－7小时，再过200目筛。

所述烘干具体为：于30－40℃烘4－5小时。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1）由于硫酸氢氯吡格雷遇水较粘，且在高湿环境下易降解，湿法制粒机不能进行。本发明选用特殊辅料－水溶性羟丙基β－环糊精或β-环糊精，硫酸氢氯吡格雷进入其空穴中，环糊精的亲水集团与氯吡格雷的亲水性酯基结合后保护了酯基免受水解，改善了主药性状，提高了主药的稳定性；在溶出过程中，水的进入使氯吡格雷从空穴中游离出来，提高了溶出度。