[发明专利]吉非替尼中间体

说明书

技术领域：

本发明涉及一种具有抗增殖活性的喹唑啉衍生物吉非替尼的中间体化合物，及其利用该中间体化合物制备吉非替尼的方法。

背景技术：

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。吉非替吉尼2002年在日本上市，用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），之后在欧洲、加拿大、韩国、东南亚、巴西、中国等国家和地区上市。2010年国家药监局正式批准吉非替尼用于一线治疗局部晚期、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

吉非替尼（N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺）的结构式如下式所示：

目前文献报道的吉非替尼的制备方法大部分都涉及硝化反应，例如：专利WO2005/070909；《中国医药工业杂质》，2008，39，401－403以及文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010,18,3812-3822。众所周知，硝化反应是放热反应，温度越高，硝化反应的速度越快，放出的热量越多，越极易造成温度失控而爆炸。另一方面，硝化反应所需要的混酸具有强烈的氧化性和腐蚀性，与有机物特别是不饱和有机物接触即能引起燃烧。硝化反应的腐蚀性很强，会导致设备的强烈腐蚀。混酸在制备时，若温度过高或落入少量水，会促使硝酸的大量分解，引起突沸冲料或爆炸。 因此，在工业化生产中应尽量避免硝化反应。

发明内容：

本发明保护了一种吉非替尼中间体化合物（I）。利用化合物（I）制备吉非替尼可避免硝化反应。

化合物（I）的结构如下式所示：

X=Br或Cl；R为12个碳以下饱和烃基 ，优选6个碳以下饱和烃基 ，更优选3个碳以下饱和烃基。

所述的化合物（I）的制备方法，其特征是：

X=Br或Cl；R为12个碳以下饱和烃基 ；R1=Br、Cl或I;

步骤1：

当X=Br时，由化合物1制备化合物2，方法有两种：

方法1：化合物1与溴素在非质子有机溶剂中-10~10℃下反应。

方法2：化合物1与NBS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下20~60℃下反应；

当X=Cl时：

化合物1与NCS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下10~40℃下反应。

所述的化合物（I）的制备方法，其特征是：

步骤1：

当X=Br时，由化合物1制备化合物2，方法有两种：

方法1：化合物1与溴素在非质子有机溶剂中-5~5℃下反应得到化合物2；

方法2：化合物1与NBS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下30~40℃下反应；

当X=Cl时：

化合物1与NCS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下20~30℃下反应；

上述非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、CH₂Cl₂、CH₃CH₂Cl₂、ClCH₂CH₂Cl，自由基引发剂选自过偶氮二异庚腈或偶氮二异丁腈；

通过步骤1得到的化合物2利用乙酸乙酯/正己烷（1/1~1/7，体积比）混合溶剂进行重结晶；

步骤2：弱碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、吡啶；反应温度优选85℃；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜（DMSO）和四氢呋喃(THF)。

所述的化合物（I）制备吉非替尼关键中间体(II)的制备方法，其特征是反应路线如下：

化合物I与甲脒酸式盐在非质子有机溶剂中，在碱性无机盐和Cu⁺存在下，在60~90℃下反应，得到中间体（II）。

所述的化合物（I）制备吉非替尼中间体（II）的制备方法，其特征是:碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾。