[发明专利]基于胺基修饰环糊精的青蒿素前药及其制备方法

权利要求书

1.一种基于胺基修饰环糊精载体的青蒿素前药，其特征在于，式I所示胺基修饰环糊精的R₁、R₂或R₃取代基中的至少一个取代基通过胺基，与式II所示青蒿素衍生物的羧基以酰胺键相连；

式I化合物中，m为0至7之间的任意一个整数，n为1至8之间的任意一个整数，且m+n=6、7或8；R₁、R₂和R₃为-ROH或-RNH₂，且R₁、R₂和R₃中至少有一个为-RNH₂；R是(CH₂)_x、NH(CH₂)_x、NH(CH₂)_xNH(CH₂)_x、CO(CH₂)_x或O(CH₂)_x，x为0至10之间的任意整数；

式II化合物中，R₄为(CH₂)_y、CO(CH₂)_y、其中y为大于等于0且小于10的整数，CO为羰基。

2.如权利要求1所述的青蒿素前药，其特征在于，所述胺基修饰环糊精为单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[2-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精、单-[3-(甲胺基)-6-脱氧]-α-环糊精或单-[6-(乙醇胺基)-6-脱氧]-γ-环糊精。

3.如权利要求1所述的青蒿素前药，其特征在于，所述青蒿素衍生物为青蒿琥酯、青蒿素12位碳原子上含苯氧基的衍生物或青蒿素12位碳原子上含烷氧基的衍生物。

4.一种如权利要求1所述青蒿素前药的制备方法，其特征在于，在缩合剂的作用下，式II所示青蒿素衍生物与式I所示胺基修饰环糊精发生酰胺化反应而得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应在极性有机溶剂中进行。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂为N,N-二甲基酰胺、N,N-二乙基酰胺或二甲基亚砜。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的复合制剂。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述胺基修饰环糊精与二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑的重量比为1:（0.04-10）:（0.03-7.5）。

10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述胺基修饰环糊精与青蒿素衍生物的摩尔比为1：（0.1-15）。

11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺化反应的反应温度为15℃～40℃。

12.如权利要求4-11任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述酰胺化反应之前还包括在缩合剂的作用下，将所述青蒿素衍生物的羧基进行活化的步骤，所述活化反应温度为-10℃～10℃。

13.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括将所述青蒿素前药从反应液中分离、纯化的步骤。

14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述分离、纯化步骤为：将反应液减压蒸馏，收集固体残余物并用水溶解、过滤，所得滤液浓缩后使用有机溶剂萃取或色谱层析分离得到所述青蒿素前药。

15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、乙醚、氯仿或四氢呋喃。