[发明专利]昔萘酸沙美特罗的精制方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗哮喘药物的精制方法，尤其涉及昔萘酸沙美特罗的精制方法。

背景技术：

沙美特罗是一种选择性长效（12小时）β2-肾上腺素受体激动剂。与推荐剂量的传统的短效β2-受体激动剂相比，沙美特罗的药理特性可提供更有效的针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用，并产生至少持续12小时的更持久的支气管扩张作用，用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。

昔萘酸沙美特罗的化学名为4-羟基-α-[[[6-（4-苯丁氧基）己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇，1-羟基-2-萘甲酸（盐），结构式如下所示：

不同于其他的支气管扩张药物，昔萘酸沙美特罗具有更高的亲脂性和独特的药效特性，其制剂用量非常小，因此昔萘酸沙美特罗的纯度要求非常高，例如欧洲药典EP7.0要求昔萘酸沙美特罗的总杂最大为0.9%，杂质D最大为0.3%，杂质A、F、G最大为0.2%，杂质B、C、E及其他单杂最大为0.1%。杂质B、C、D为制备中间体化合物（7a）过程中引入的杂质，较难除去。

关于昔萘酸沙美特罗的制备方法已有多篇文献报道，但是有些文献报道的制备方法需要利用真空蒸馏或柱色谱进行纯化，难以实现工业化（GB2176476；US4992474；Tetrahedron Letters，V35（50），P9375~9378,1994；Indian Journal of Chemistry，V34B，P629~631,1995；华东师范大学学报(自然科学版)，2003年第3期P102~104）。世界专利WO2007/045857为了得到纯度超过99.5%的沙美特罗，需要将中间体化合物（7a）的纯度提高到99.5%以上，增加成本，降低收率，操作繁琐。

发明内容：

本发明针对现有技术上的不足, 提供了一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，利用此方法通过简单重结晶就可以得到99%以上的昔萘酸沙美特罗，既不需要对化合物（7a）的纯度提出特别的要求也不需要利用真空蒸馏或柱色谱进行纯化。

本发明提供了一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，其特征是采用按照体积比计算，含有5~40份的甲醇、10份乙酸乙酯和0~10份的异丙醚的混合溶剂进行重结晶。

所述的一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，其特征是采用按照体积比计算,含有20~30份的甲醇、10份乙酸乙酯和5~10份的异丙醚的混合溶剂进行重结晶。

所述的一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，其特征是采用按照体积比计算,含有25份的甲醇、10份乙酸乙酯和8份的异丙醚的混合溶剂进行重结晶。

所述的一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，其特征是将昔萘酸沙美特罗溶解在所述混合溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温3~7℃的速率，降温至5~25℃，过滤得到。

所述的一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，其特征是将昔萘酸沙美特罗溶解在所述混合溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温3~7℃的速率，降温至5~10℃，过滤得到。

所述的一种昔萘酸沙美特罗的精制方法，其特征是将昔萘酸沙美特罗溶解在所述混合溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温5℃的速率，降温至10℃，过滤得到。

利用上述混合溶剂进行重结晶1~3次就可以得到含量99%~99.9%的昔萘酸沙美特罗，方法简单，容易工业化，既不需要控制中间体的纯度，也提高了收率。在研究中我们还发现在重结晶过程中，通过控制降温的速度，可提高产品收率。 

我们利用几种常见的沙美特罗制备方法制备了不同含量的沙美特罗的粗品都可采用本专利保护的方法进行精制。

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

我们按照文献广西大学李丽婵《手性药物沙美特罗的合成及分析》硕士论文8~9页报道的三种不同的沙美特罗昔萘酸的制备方法，得到了沙美特罗昔萘酸粗品I（HPLC含量95%）、粗品II（HPLC含量94%）和粗品III（HPLC含量96%），用于下面的精制研究。

实施例1：