[发明专利]一类茚并异喹啉类雌激素受体α调节剂的抗乳腺癌用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类茚并异喹啉类的雌激素受体α调节剂及其抗乳腺癌作用，并同时在子宫等部位产生调节作用。

背景技术

近年来，乳腺癌已在女性中成为排名第一的常见恶性肿瘤，抗乳腺癌药物研究具有重要的学术和现实意义。

研究发现，乳腺癌的发生发展与雌激素受体(estrogen receptor，ER)有关。ER是一种核受体，包括ERα和ERβ两种亚型。ERα和ERβ的氨基酸序列在DNA结合域(DNA binding domain，DBD)和配体结合域(ligand binding domain，LBD)的同源性分别为96％和53％。在经典的雌二醇作用的靶组织如子宫、乳腺等部位有大量ERα分布，非经典的雌二醇作用的靶组织如前列腺、睾丸、卵巢等部位中ERα低表达或不表达，而ERβ高表达。此外，ERα和ERβ的转录活性及其与协同因子的相互作用也往往不同。

ERα与雌激素结合后通过结合靶基因上的雌激素应答元件(estrogen response element，ERE)调节基因表达或与其他核蛋白相互作用以改变基因的转录活性。

许多证据表明ERα是一个很有吸引力的抗乳腺癌治疗靶标。雌激素长期过度刺激、ERα表达水平增高或转录激活活性增强是导致乳腺癌的一个重要因素。首先乳腺癌中存在的ER主要是ERα，当正常乳腺组织变成致瘤物时，ERα的水平增加而ERβ水平降低。第二，乳腺癌作为一种激素依赖性肿瘤，其生长和转移受雌激素调节，而雌激素可通过其受体活化转录上调促细胞生长基因的表达。ERα的调节剂能调节雌激素作用的机制是与雌激素竞争结合受体上的LBD，与ERα结合形成二聚体复合物，改变ERα的构象，从而阻断共激活因子与ERα的AF2区相互作用，阻断雌激素结合的ERα在乳腺癌细胞中的生长促进作用。

目前很多公司、科研机构都开展了针对ERα调节剂的研究，对ER的分子生物学功能的研究文献日益增多，相关专利也不断出现。他莫昔芬(Tamoxifen)是首个癌症靶向治疗药物，用于治疗乳腺癌，1977年作为选择性雌激素受体调节剂获得FDA的批准用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。但是它对子宫细胞有刺激作用，长期使用易导致子宫内膜增生或子宫内膜癌，另外还能导致血管舒张、静脉血栓等副作用。1997年礼来公司的雷洛昔芬获得FDA批准用于治疗骨质疏松，2007年FDA批准了其新适应证，用于降低绝经后骨质疏松女性患者的乳腺癌风险。但雷洛昔芬被警告可增加卒中相关死亡风险。雷洛昔芬是第二代选择性雌激素受体调节剂，可以预防乳腺癌而不增加患子宫内膜癌风险。托瑞米芬是他莫昔芬的结构类似物，目前已经在美国等国家被批准用于治疗浸润性乳腺癌，较他莫昔芬有更小的潜在具遗传毒性作用，引起继发性子宫内膜癌的风险要小于他莫昔芬。由于雌激素替代疗法治疗更年期综合征、骨质疏松、老年痴呆症和心血管系统等疾病时能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病的发生率，但是可能诱发乳腺癌和子宫内膜癌；为克服雌激素致癌变的不良反应采取雌、孕激素联合使用的性激素替代疗法仍可能增加乳腺癌的发生率，还能导致的子宫内膜癌的发生，这些不良反应促使人们寻找一种对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用而对骨髂和心血管系统具有雌激素样作用的药物。因此研究抗乳腺癌作用的ERα调节剂是研究选择性雌激素受体调节剂的重要基础。

发明内容

本发明的目的在于开发一类雌激素受体α调节剂在乳腺癌治疗中的应用。本发明筛选的化合物为一批定向合成的可结合ERα靶点的化合物，利用荧光偏振方法建立的高通量筛选模型对该批化合物进行体外筛选，通过功能性验证寻找先导化合物和候选药物，同时对筛选所得活性化合物进行初步药效学和机制研究，找到一类茚并异喹啉类结构的ERα调节剂，为抗乳腺癌治疗提供候选药物，并同时在子宫等部位产生调节作用。该类化合物由中国药科大学药物化学实验室合成，其中待测化合物001672和001626合成方法可从专利向华，王天麟，肖红，尤启冬，姚瑶，李骁博，廖清江.茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途.ZL 20091 0233991.7和Hua Xiang，Tianlin Wang，Hong Xiao，Qidong You，Yao Yao，Xiaobo Li，QingjiangLiao.Indenoisoquinolinone derivatives，manufacturing method and medical use thereof.WO2011047515A1.中获得。

本发明的技术方案为：建立ERα受体靶向调节剂筛选模型，初筛，复筛，构效关系分析，得到一类具有抗乳腺癌作用的候选药物。具体步骤如下：