[发明专利]一种3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法与应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。其中恶性肿瘤又称癌症，是严重威胁人类健康的重要疾病。根据世界健康组织WHO的报道，全世界每年癌症的新增病例为1千万，死于癌症的人数排在第二，仅次于死于心血管病的人数。我国卫生部统计，近几年中国每年新增恶性肿瘤病人200万人，死亡130万人，而且发病率呈逐年上升趋势，已成为我国人口死亡的最主要原因之一。

在临床上，治疗肿瘤的手段主要是手术治疗、放射疗法和药物治疗。然而抗肿瘤化学药物在杀灭癌细胞的同时，对人体正常细胞也产生毒副作用，同时由于肿瘤多药耐药性日益严重，药物治疗效率逐渐降低，毒副作用更加明显。因此，临床上迫切需要疗效好、毒副反应低，特别是具有全新化学结构和全新作用机制的抗肿瘤药物。

奥替普拉（Oltipla）是从十字花科绿色植物中提取的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物，临床用于治疗埃及血吸虫和曼氏血吸虫。茴三硫也是一个3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物，临床用于胆囊炎、胆管炎、胆石症、高胆固醇血症以及急、慢性肝炎、初期肝硬化等。这两个药物对多种癌症包括肝癌、胃癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等产生化学预防作用，比如通过诱导保护细胞的谷胱甘肽-S-转移酶来阻止一些致癌剂如黄曲霉素诱发癌症的形成；与丝裂霉素合用，减少其细胞毒性，增强其抗肿瘤活性。奥替普拉、茴三硫等3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物作为癌症化学预防药物已引起人们广泛关注，因此大量制备3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物具有广阔的前景。

现有技术中，专利CN200910110858.2介绍了茴三硫制备的四种方法，其中两种方法是以对甲氧基苯丙酮为原料，两种方法是以茴香脑为原料。专利CN200910110858.2对上述四种方法进行改进，以对甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷、硫磺、六甲基二硅醚为原料，投料按摩尔比1：1~2：1~1.5：3~5反应。然而，该制备方法在生成3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物需经过几个中间体的过程，当硫化反应不完全停留在中间体时造成副产物较多且极性相似，较难后处理；五硫化二磷有剧毒，且遇水水解成磷酸和硫化氢故在空气中有臭鸡蛋味道，对环境造成污染；而且由于六甲基二硅醚遇高温、明火和强氧化剂易引起燃烧，因而大量使用六甲基二硅醚为原料，使生产操作极不安全。

发明内容

有鉴于此，本发明目的提供一种硫化环合反应完全、操作安全和对环境友好的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种式I所示3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的制备方法，为将式II所示化合物与硫磺、硫化剂、硫化促进剂加入甲苯中，加热回流反应至完全，后处理即得；

其中，所述Ar选自4-氟苯基、2-噻吩基、4-甲基苯基、2,4-二氯-5-氟-苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、苯基、2-萘基、2-溴乙氧基苯基、3-溴丙氧基苯基、4-溴丁氧基苯基。

其中，作为优选，所述式II所示化合物与硫磺、硫化剂、硫化促进剂的摩尔比1：0.5~1.5：1~2：0.001~0.1。

本发明所述式II所示化合物通过商业渠道购买得到或者根据文献报道的方法制备得到。

优选的，所述硫化剂为劳森试剂。劳森试剂（Lawesson试剂、LR），也称劳氏试剂，是常用于制取有机硫化合物的一个化学试剂，它是微黄色的固体粉末。

硫化促进剂简称促进剂，是指能促进硫化作用的物质。硫化促进剂可缩短硫化时间，降低硫化温度，减少硫化剂用量。本发明所述制备方法以硫化促进剂代替六甲基二硅醚，硫化速度快、硫化程度高，提高了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的产率，同时避免了六甲基二硅醚生产操作不安全的问题。

硫化促进剂可分为无机硫化促进剂与有机硫化促进剂两大类。优选的，本发明所述硫化促进剂为有机硫化促进剂或有机硫化促进剂与无机硫化促进剂的混合。

其中，作为优选，本发明所述制备方法所述无机硫化促进剂为氧化镁或氧化锌。