[发明专利]含有EGCG和番茄红素的口服组合物

说明书

本发明是申请日为2007年12月13日、申请号为200780047848.8、题为“含有EGCG和番茄红素的口服组合物”的申请的分案申请。

本发明涉及一种含有特定比例的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和番茄红素(lycopene)的口服组合物，其用于防止皮肤由于日光造成的老化(光老化)。

如果使皮肤长期暴露于UV辐射下，那么这会导致表皮以及真皮的损伤，诸如在受影响皮肤区域出现角化过度、角质形成细胞发育不良和真皮弹性组织变性，临床上表现为具有光化或日光化角化症的光老化皮肤。对皮肤光损伤以及光老化的分子机理的研究是目前令人关注的课题。UV辐射活化全部范围的细胞表面生长因子及细胞因子受体(Rittie and Fisher2002)。这种不依赖配体的受体活化诱导多重下游信号转导途径，所述途径集中刺激转录因子AP-1。被Ap-1上调的基因中有若干基质金属蛋白酶(MMP)家族成员。

因此，MMP及其它物质负责阳光UV辐射-诱导的皮肤损伤，影响皮肤紧张性和回弹能力，导致过早老化。MMP降解皮肤细胞外基质中的胶原和弹性蛋白。提高的MMP表达和活性引起增强的胶原蛋白水解，其与降低的胶原表达一起导致皮肤弹性组织变性和皱纹生产(Berneburg 2003)。其症状包括皮革状肌理(leathery texture)、皱纹、斑状色素沉着、松弛和暗黄(sallowness)。

MMP是最重要和充分确定的光老化相关基因之一。因此为了确立膳食成分对光老化的防护能力，主要感兴趣的是研究其对UV-A诱导的MMP阻抑的影响。(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是抑制多种皮肤胶原酶的膳食化合物之一(Lee et al.，2005)。也发现一种维生素原A类胡萝卜素——β-胡萝卜素阻抑UVA-诱导的胶原酶(Wertz et al.，2004)。

另一方面，一种非维生素原A膳食类胡萝卜素——番茄红素被描述为进一步提高UVA-诱导的MMP1(Offord et al.，2002)。该提高只有与维生素E组合才能被阻止。

因此，提供防止阳光诱导的皮肤老化(光老化)的活性成分是本发明的一个目的。

惊人地发现，通过EGCG与番茄红素的协同组合，特别是通过含比例在100∶1到1∶1的范围内的EGCG和番茄红素组合的口服组合物，达成了本发明的目的。

本领域技术人员不会预见到EGCG与番茄红素的组合在阻抑UVA-诱导的MMP1中会显示优良的协同活性，并进而提供抗哀老/抗皱效应。在实际的阳光/UV-光暴露之前数天到数周给予番茄红素和EGCG的协同组合时，也可防止光老化。在密集的阳光暴露(即日光浴)之前、期间和之后立即使用时，其也具有防护作用。

本文使用的术语“EGCG”表示(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯和/或其一种或多种衍生物(例如酯化形式、糖苷、硫酸酯)。特别优选的是(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯自身。

在本发明的优选的实施方案中，使用的EGCG具有至少80％，优选地至少85％，更优选地至少90％，进一步更优选地至少92％，最优选地至少94％的纯度。

还特别优选的是下述水性绿茶提取物，其以提取物的总量为基础以至少80％(优选至少85％，更优选至少90％，进一步更优选至少92％，最优选至少94％)的含量含有EGCG，例如优选地通过US 6,383,392、EP 1103550、US 10/246112和EP 1077211中所述任何方法获得的绿茶提取物。优选地，其它多酚和儿茶素如没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子儿茶素和表儿茶素的总量以绿茶提取物的总重为基础按重量计少于或等于5％。更优选地，没食子儿茶素没食子酸酯的含量少于或等于按重量计2.5％，和/或表儿茶素没食子酸酯的含量少于或等于按重量计5％(优选地少于或等于按重量计3％)。

根据本发明，较好的是绿茶提取物中儿茶素的量少于或等于按重量计2.5％，优选地少于或等于按重量计0.1％，和/或没食子酸的量少于或等于按重量计0.1％，各含量以绿茶提取物的总重为基础。

本文使用的术语“番茄红素”包括所有E-和Z-立体异构体。或者也可使用含有高番茄红素含量的番茄提取物。

根据本发明，较好的是EGCG与番茄红素的比例在100∶1到1∶1的范围内，优选在50∶1到3∶1的范围内，最优选在25∶1到5∶1的范围内。