[发明专利]一种化合物的应用以及STAT3抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种化合物的应用以及STAT3抑制剂。

背景技术

癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。

信号传导与转录激活因子-3（Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3）是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞（包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤）中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。

通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供式Ⅰ所示化合物在制备STAT3抑制剂中的应用，其结构式如下：

其中R₁为4-三氟烷基苯基、3，4-二氯苯基、3-烷基苯基或卤代苯基。

作为优选，所述4-三氟烷基苯基中烷基为C₁-C₄的烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或正丁基，最优选为甲基；

作为优选，所述3-烷基苯基中烷基为C₁-C₄的烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或正丁基，最优选为甲基；

作为优选，所述卤代苯基为氟苯基、氯苯基或溴苯基。

在上述优选的基础上，作为最优选的方案，R₁为4-三氟甲基苯基，R₁为4-三氟甲基苯基时式Ⅰ所示化合物命名为2-（2-噻吩磺酰基）-2-（2-（4-三氟甲基苯基）肼亚基）乙腈，在后续的附图以及实施例中简称K9，结构式如下：

本发明所述STAT3抑制剂用于治疗肿瘤疾病，所述肿瘤疾病优选为急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌和宫颈癌。

目前式Ⅰ所示化合物的功能性研究尚未见报道，更加没有式Ⅰ所示化合物对肿瘤细胞具有抑制活性的报道。经过申请人的深入研究发现，式Ⅰ所示化合物主要通过抑制JAK2-STAT3信号通路，进而抑制肿瘤细胞周期素的表达，抑制抑癌蛋白Rb的磷酸化而抑制肿瘤细胞周期的进行，使肿瘤细胞停留在G0/G1期。

本发明通过MTT分析和显微观察，结果显示经过式Ⅰ所示化合物处理的A549（肺癌细胞）、HeLa（宫颈癌细胞）和PC3（前列腺癌细胞）存活力明显下降，细胞密度显著性降低，有的细胞呈现凋亡表现。同样，通过台盼蓝排斥实验分析证明，式Ⅰ所示化合物能浓度依赖性地降低恶性血液肿瘤细胞株如Jurkat（淋巴瘤）、K562（慢性粒细胞性白血病）、OCI-AML2（急性粒细胞性白血病）、THP1（急性粒细胞性白血病）和NB4（急性早幼粒白血病）的增殖和存活。

本发明将式Ⅰ所示化合物处理多发性骨髓瘤细胞株OCI-My5,H929,RPMI-8226,KMS11,U266,KMS12，经由Annexin V和碘化丙啶染色后用流失细胞仪分析细胞的凋亡和存活状态，结果显示式Ⅰ所示化合物能浓度依赖性地诱导多发性骨髓瘤细胞的凋亡。

为了进一步证实式Ⅰ所示化合物的功效，本发明从分子水平验证了6种不同的血液肿瘤细胞（骨髓瘤细胞：U266、OCI-My5、RPMI-8226；白血病细胞：K562、OCI-AML2、Jurkat）能被式Ⅰ所示化合物有效诱导凋亡,凋亡相关蛋白质PARP被激活。同时经过免疫印迹和SDS凝胶电泳分析，式Ⅰ所示化合物能够激活和活化诱导肿瘤细胞凋亡的相关因子以及细胞周期素蛋白表达。