[发明专利]监测和调制HGF/HGFR活性

说明书

本申请是申请日为2006年3月30日、中国申请号为200680019187.3、发明名称为“监测和调制HGF/HGFR活性”的发明申请的分案申请。

Z相关申请的交叉引用

本申请要求2005年3月31日提交的美国申请系列号60/667,463的优先权。由此该申请的内容全部并入作为参考。

背景技术

肝细胞生长因子(HGF)是一种可以在人血清中找到的生长因子。HFG受体(HGFR)已经被鉴定为c-Met原癌基因的产物。见例如，Bottaro等,Science,251:802-804(1991);Naldini等,Oncogene,6:501-504(1991);WO 92/13097;和WO 93/15754。

发明内容

一方面，本公开涉及治疗患有不希望有的皮肤情况(unwanted skin condition)，例如损伤皮肤结构的疾病情况的个体的方法。该方法包括给所述个体施用治疗有效量的HGF/HGFR调制剂。一方面，本公开涉及治疗有效量的HGF/HGFR调制剂(例如，激动剂或拮抗剂)在制备药物中的用途。

在一个实施方案中，所述调制剂是HGF/HGFR激动剂。HGF/HGFR激动剂是可以在所述个体中直接或间接地增加HGF/HGFR活性的药剂。该激动剂可以用于治疗其中期望增加淋巴管形成的疾病情况或用于制备治疗该疾病情况的药物。此类疾病情况包括淋巴水肿，例如，后天性淋巴水肿。后天性淋巴水肿的实例包括手术或放疗后获得的淋巴水肿或者至少部分地由感染，例如病原体，例如诸如丝虫病之类的感染所引起的淋巴水肿。其中期望增加淋巴管形成的其它疾病情况包括老化的皮肤或损伤的皮肤，例如UVB损伤的皮肤。其它疾病情况还包括部分地由遗传或环境因素，例如紫外线辐射，引起的那些疾病。例如，所述疾病情况是表皮松解(epidermolysis)，如由衰老或过度暴露于紫外线所引起的表皮松解。

许多HGF/HGFR激动剂可以增加HGFR信号的活性。HGF/HGFR激动剂的实例包括包含肝细胞生长因子多肽(如，修饰成其成熟异二聚体形式的多肽)或其生物活性片段或类似物在内的蛋白质、编码肝细胞生长因子或其生物活性片段或类似物的核酸。其它蛋白质和分子，例如抗体和小分子，也可以用于增加HGFR活性。例如，与HGFR结合并任选地与之交联(例如，二聚体化)的抗体可以用于增加HGFR活性。

所述不希望有的情况(unwanted condition)是例如，炎性或自身免疫性皮肤病症(例如，银屑病)或红斑痤疮皮肤病(rosacea dermatosis)。治疗有效量的HGF/HGFR激动剂可以用于制备治疗此类炎性或自身免疫性皮肤病症或红斑痤疮皮肤病的药物。

一个实施方案中，所述调制剂是HGF/HGFR拮抗剂。HGF/HGFR拮抗剂是可以在细胞中或在个体中直接地或间接地降低HGF/HGFR活性的药剂。拮抗剂包括核酸和蛋白质，例如，抗体或可溶性HGF受体片段。例如，拮抗剂可以是与HGF相互作用并且例如降低HGF与细胞表面HGFR的结合亲和力的蛋白质。例如，所述蛋白质可以是(i)识别HGF或HGFR的抗体，或(ii)包括HGFR的细胞外区域的蛋白质，例如，可溶性HGF受体(例如，与Fc域融合)。拮抗剂的实例包括：可以结合或者抑制HGF mRNA，例如mRNA的产生、加工或翻译的核酸分子。其它拮抗剂还包括：显性失活的HGF蛋白质或其片段和降低HGF核酸表达的药剂(例如，人工转录因子或编码人工转录因子的核酸)。

一些实施方案中，所述调制剂降低内源HGF或HGFR水平。

在一方面，本公开涉及治疗患有肿瘤性转化疾病(neoplastic disorder)或者有罹患肿瘤性转化疾病的风险的个体的方法，其中所述肿瘤性转化疾病是例如转移性癌症，尤其是包括了淋巴管中的细胞转移的转移性癌症或者具有转移至淋巴结的潜力的癌症。所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的可以降低所述个体中的HGF/HGFR活性的HGF/HGFR拮抗剂。治疗有效量的HGF/HGFR拮抗剂可以用于制备治疗患有肿瘤性转化疾病，例如，转移性癌症或者有罹患该疾病的风险的个体的药物。