[发明专利]阿比特龙醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种阿比特龙醋酸酯的制备方法。

背景技术

阿比特龙醋酸酯(Abiraterone acetate)，化学名称为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，其结构式如下:

阿比特龙醋酸酯(Abiraterone acetate)I

阿比特龙醋酸酯临床上用于治疗去势抵抗性前列腺癌。它为口服细胞色素P450c17（CYP17）酶抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶CYP17中C17、C20-裂解酶和17α-羟化酶的活性来有效降低前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原（PSA）水平，临床上与泼尼松（prednisone）联用。

阿比特龙醋酸酯最初由英国癌症研究所（Institute of Cancer Research,ICR）研发，英国技术集团（The British Technology Group,BTG）提供资助和负责临床研究。其一期临床由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）完成，美国Cougar生物技术公司承担二期和三期临床的工作。在2009年7月强生公司（Johnson & Johnson）收购了Cougar生物技术，合并到强生旗下的Centocor Ortho Biotech（现是Janssen Biotech Inc）进行三期临床和申报上市。美国FDA在2011年4月28日批准阿比特龙醋酸酯（Abiraterone acetate）上市，商品名为Zytiga。同年7月欧洲药品管理局（EMA）批准在欧盟上市。英国专利2265624A最早公开了阿比特龙醋酸酯的合成方法，该方法合成路线如下：

该路线关键步骤采用了Suzuki偶联，以去氢表雄酮醋酸酯（Ⅱ）为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应生成3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲磺酸酯（Ⅲ），再与二乙基（3－吡啶基）-硼烷发生Suzuki偶联制得阿比特龙醋酸酯（Ⅰ），两步反应总收率48.7%。该路线第一步反应中乙酰氧基易消除生成雄甾-3,5,16-三烯-17-三氟甲磺酸酯副产物，其结构式如下：

雄甾-3，5，16-三烯-17-三氟甲磺酸酯

该副产物难以通过重结晶除去，只能通过柱层析来纯化，对于生产工艺来讲是个严重的缺陷。

随后的英国专利2282377A公开了阿比特龙醋酸酯的另一种合成方法，该方法合成路线如下：

该路线用碘化乙烯中间体代替三氟甲磺酸酯，其关键步骤依然采用了Suzuki偶联。以去氢表雄酮（IV）为起始原料与水合肼反应生成腙（V），然后经碘氧化成碘化乙烯中间体（VI），再与二乙基（3－吡啶基）-硼烷进行Suzuki偶联得阿比特龙（VII），最后乙酰化得阿比特龙醋酸酯（I），总收率41.5%。该路线不足之处在于关键步骤的Suzuki偶联反应所需时间较长(2天)，在这个过程中容易发生Heck偶联产生副产物，其结构式如下：

上述两个合成路线关键步骤都采用了Suzuki偶联，使用二乙基（3-吡啶基）-硼烷。Suzuki偶联中亲核试剂一般为硼酸化合物、硼酸酯化合物和有机硼烷化合物，制备比较复杂，成本也较高。例如：二乙基（3-吡啶基）-硼烷是异丙基氯与镁先制成格氏试剂，由3-溴吡啶与异丙基氯化镁进行卤素-镁交换反应形成吡啶氯化镁，然后再与二乙基甲氧基硼烷反应得到。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供了一种工艺简单、操作方便、成本低、且得率较高的阿比特龙醋酸酯的制备方法。

本发明的第二个目的是提供了二种阿比特龙醋酸酯的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种阿比特龙醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：

在钯、镍、铜或铁类催化剂的催化下，在醚类有机溶剂中，3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲磺酸酯（III）与化合物（VIII）经偶联反应得到阿比特龙醋酸酯（I），合成路线为：

其中：M为锌、镁或铟。

第二种阿比特龙醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：

在钯、镍、铜或铁类催化剂的催化下，在醚类有机溶剂中，17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇（VI）与化合物（VIII）经偶联反应得到阿比特龙（VII），再酰化反应得到阿比特龙醋酸酯（I），合成路线为：