[发明专利]一种高包封率奥曲肽缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高包封率生物活性药物的生物可降解控释微球及其制备方法，属于生物医用高分子材料与生物活性药物控释制剂的交叉研究领域。

背景技术

生长激素释放抑制激素（somotostatin，SS）在体内分布非常广泛，它是一种调节多肽，主要对神经肽、细胞因子、营养素、神经递质、生长因子、甲状腺和类固醇激素的分泌起作用。然而血循环中天然的SS半衰期非常短，而且停药后可能会出现一些激素高分泌的反跳现象，比如生长激素、胰高血糖素和胰岛素等。为了更好的发挥SS的作用，同时最低限度的减少其副作用，人们采用很多种方法合成了生长抑素类似物（somotostatin analogue，SSA），这些类似物的半衰期比天然的SS更长，而且其对组织和器官的作用也具有选择性。奥曲肽是第一个用于临床并且应用最广泛的SSA，它保留了天然SS的功能氨基酸序列，去除并修饰了其它不重要的氨基酸。奥曲肽要比天然SS的生物活性高，因此其作效果更好。目前在临床上奥曲肽的应用非常广泛，胃肠胰内分泌肿瘤和肢端肥大症是长效制剂的主要适应症。

目前国内外奥曲肽微球研制中存在着系列问题，其中包封率较低是主要问题之一。大量研究及文献报道了提高奥曲肽微球包封率的方法，如使用聚乙烯醇为连续相乳化剂，纯水为连续相溶媒，蔗糖为分散相保护剂，但成效不尽理想。聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）是一种水溶性环保型高分子聚合物，无毒无污染，具有很好的成膜性能，乳化性能、粘结性能和纺丝性能。它形成的膜具有优异的接着力，耐溶剂性，耐摩擦性，伸张强度与氧气阻绝性。因为聚乙烯醇同时拥有亲水基及疏水基两种官能基，因此具有界面活性的物质，所以聚乙烯醇可以作为高分子乳化，悬浮聚合反应时的保护胶体。PVA具有合成方便、安全低毒、产品质量易于控制、价格便宜、使用方便等特点。因此，PVA是具有再次开发潜力的优良药用辅料。聚山梨酯80（Polysorbate80）属于亲水型非离子表面活性剂，有增溶、乳化、润湿等作用，目前广泛用做注射液及口服液的增溶剂或乳化剂、胶囊剂用分散剂、软膏剂用乳化剂和基质、栓剂用基质等。海藻糖（Trehalose）是由两个葡萄糖分子以α,α,1,1-糖苷键构成非还原性糖，自身性质非常稳定，因为海藻糖在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下在细胞表面能形成独特的保护膜，有效地保护蛋白质分子不变性失活，从而维持生命体的生命过程和生物特征。海藻糖除了可以作为蛋白质药物、酶、疫苗和其他生物制品的优良活性保护剂以外，还是保持细胞活性、保湿类化妆品的重要成分，更可作为防止食品劣化、保持食品新鲜风味、提升食品品质的独特食品配料。

复乳法制备微球的工艺，是先将载体材料溶于适量有机溶剂中，按比例加入少量含药物的水相溶液，通过超声、震荡等方法得到W/O乳化液，再加入大量水相溶液进行第二次乳化处理，得到W/O/W乳化液，再通过挥发除去有机溶剂，即得到微球。

本发明采用界面活性剂聚乙烯醇和聚山梨酯80为连续相乳化剂，并且两者比例为50:1，连续相具有一定pH值，首次采用海藻糖作为分散相稳定剂，有效地提高了奥曲肽微球药物的包封率，并研制出安全有效、质量可控的奥曲肽微球，无论是对疾病治疗还是在学术研究方面，都有着重大及深远的意义。

发明内容

本发明的一种高包封率奥曲肽缓释微球及其制备方法，采用海藻糖为分散相稳定剂，结合至奥曲肽表面以保护奥曲肽避免受到水油界面及搅拌剪切力的影响乃至降解进而提高包封率；采用聚乙烯醇和聚山梨酯80为连续相乳化剂，较传统连续相乳化剂聚乙烯醇提高制备微球的包封率；连续相具有一定pH值可以保护奥曲肽活性，从而运用此方法制得微球药物稳定性好，包封率高。

本发明提供了一种奥曲肽缓释微球，主要包括奥曲肽、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和海藻糖，其中奥曲肽与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为1:10-1:5，海藻糖与奥曲肽的重量比为1:10-1:1，所述微球制剂是在pH值为7.0-9.0的含聚乙烯醇和聚山梨酯80的溶液中形成的微球。

其中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为38000～79300，乳酸和羟基乙酸的比例为75:25～50:50，特性粘度0.35～0.61dL/g。

其中，奥曲肽与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比为1:10-1:5，优选的重量比为1:8-1:5，更为优选的重量比为1:5.6。

所述海藻糖与奥曲肽的重量比为1:10-1:1，优选的重量比为1:5-1:1，更为优选的重量比为1:5-1:1。