[发明专利]一种稳定的白消安注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种白消安注射剂的制备方法以及由该方法制备得到的白消安注射剂，属于药物制剂领域。

背景技术

白消安是一种双甲基磺酸酯类的双功能团烷基化剂，最早发现于1953年。从作用机理上讲，白消安属于细胞毒类的抗肿瘤药物，进入人的机体后，它的磺酸酯基团与肿瘤细胞内的鸟嘌呤发生烷化作用，干扰肿瘤细胞遗传物质的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长。白消安主要适用于血液及骨髓方面的增殖性疾病，特别对于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症等疾病具有较好的疗效。但由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此，上市销售的白消安产品仍以注射剂为主。

目前上市销售的白消安注射剂仅由Ben Venue laboratories.Inc生产，经分装后在我国上市销售。该注射剂的制备沿用Andersson,Borje S.等人申请的专利技术方法（US5559148），使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400和/或水的混合配比溶液制备而成。但是，白消安结构式中具有易于水解的酯键，遇水易降解产生具有毒性的四氢呋喃和甲磺酸，既降低了药物的疗效，又增加了药物的毒性与刺激性，给白消安产品的临床应用埋下了极大的隐患，所以对于白消安制备过程中的水分含量必须进行严格的控制。然而，现有注射剂中的增溶剂聚乙二醇400极易吸水，在生产过程中不可避免的环境暴露会导致大量的水分吸收，并且聚乙二醇400、N，N-二甲基乙酰胺或药物活性成分本身携带的微量水分，也足以影响到产品的稳定性。同时，现有方法制备得到的白消安注射剂无法进行长时间的贮存，这不仅为临床用药带来了极大的不便，增加了使用风险，还大大提高了药物的生产成本。因为，当生产的药品不能在短时间内销售并使用时，它会很快变质而不能继续使用，只能被销毁掉，这会导致了大量药品的浪费，进一步增加成本。

本发明人的在先中国专利申请（CN102151257A）公开了一种白消安注射剂，该制剂通过添加有机酸或其碱金属或碱土金属盐作为稳定剂，提高了白消安注射剂的稳定性，但是，由于化学稳定剂的加入，使得白消安注射剂与现有药品标准不一致，致使该制剂要获得临床使用批准，还需要漫长的研究改进过程。

迄今为止，尚未发现有既符合现行白消安药品标准，又具有用药安全性和长期储存稳定性的白消安注射剂的研究和报道。因此，无论从疗效的角度考虑还是从用药安全的角度或者从生产的角度考虑，制备出一种稳定的、便于长期贮存的白消安注射是目前亟待解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更加稳定的、便于长时间储存的白消安注射剂，以及该注射剂的制备方法。

本发明提供一种白消安注射剂的制备方法，以及由该方法制备得到的白消安注射剂，该制剂具有明显更优的稳定性、可以长时间贮存，而且该注射剂的处方简单、临床用药安全。

本发明的上述目的是通过如下两种方案实现的。

即第一种方案，本发明提供一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括：

（1）将白消安溶解于体积比为17~57：83~43的N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的混合溶剂中，得到浓度为1-7.5mg/mL的白消安溶液；

（2）将步骤（1）得到的溶液过滤，无菌灌装。

其特征在于：在步骤（1）和/或步骤（2）向溶液中通入氮气至饱和。即在操作过程中，通入氮气至饱和，可以得到稳定的白消安注射剂。

在上述白消安注射剂的制备方法中，步骤（1）的溶液温度控制在4-25℃，优选控制在4℃~20℃范围内，更优选在9℃~16℃，最优选控制在9-11℃。

在上述白消安注射剂的制备方法中，在步骤（1）和（2）中分别向溶液中通入氮气至饱和，保持溶液中饱和氮气直至灌装结束。

本发明目的还可通过另一种方案实现，即

一种白消安注射剂的制备方法，该方法包括：

（1）将白消安溶解于体积比为17~57：83~43的N,N-二甲基乙酰胺与聚乙二醇400的混合溶剂中，得到浓度为1-7.5mg/mL的白消安溶液；

（2）将步骤（1）得到的溶液过滤，无菌灌装。

其特征在于：在步骤（1）的溶解过程中控制溶液的温度在4-16℃范围内。