[发明专利]一类新药1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯衍生物的制备及抗肿瘤药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯衍生物的制备方法及活性的研究。 

技术背景

喹诺酮类药物的问世是划时代的。喹诺酮类药又称做吡啶酮酸类，是一类合成的抗菌药物。化学结构上可以分为萘啶酸类，噌啉羧酸类，吡啶并嘧啶羧酸类，喹啉羧酸类。然而现有喹诺酮类药物具有一些负面影响，尤其是恶心、头痛、头晕。另外，如果滥用这种药，容易产生耐菌株。因此，新的喹诺酮类药物在抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、抗心律失常等方面具有重要的应用。 

本文就是以L-丙氨酸为原料，进行亲和取代、成环反应，脱甲基等一系列反应首次得到具有潜在生物活性的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯类衍生物。 

发明简述 

首先，本发明提供式(I)(II)化合物 

式(I)                 式(II) 

其中R1，R2，R3代表烷基中的任一种。 

R1₁优选为：氢、甲基、乙基、苄基。 

R2₁优选为：氢、甲基。 

R3₁优选为：氢、甲基、苄基、正丁基、乙酸乙酯基。 

本发明特别化合物包括 

1)4-氨基-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

2)4-氨基-1，2，3，6-四甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

3)4-氨基-1-乙基-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

4)4-氨基-1-苄基-2，3，6-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

5)2，3，6-三甲基-4-氧代-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

6)1，2，3，6-四甲基-4-氧代-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

7)1，2，3，6，7-五甲基-4-氧代-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

8)7-正丁基-1，2，3，6-四甲基-4-氧代-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

9)7-苄基-1，2，3，6-四甲基-4-氧代-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

10)7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四甲基-4-氧代-4，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸甲酯 

发明详述 

式(I)的合成路线 

式(II)的合成路线 

说明1 

2-氨基-3-氰基-4，5-二甲基吡咯 

将AC20(16.9g，165mmol)、HAc(2.26g，37.6mmol)、Et3N(19.0g，188mmol)和4-二 甲氨基吡啶(0.10g，0.75mmol)的混合物加热到50℃，L-丙氨酸(6.79g，76.2mmol)在4小时内每次小量加入，保持反应温度在50℃左右，红色反应混合物继续在50℃搅拌8小时。慢慢将温度升高到100℃，减压(15～20mbar)蒸去AC20、HAc和NEt3。残余物内加水(40mL)，加入丙二睛(4.71g，71.3mmol)然后将混合物慢慢倒入30％NaOH(25ml)溶液中，使温度勿超过60℃。将反应液冷却到0℃，过滤析出橙色沉淀，水(45mL)洗，真空干燥后给出米黄色固体产物6.65g(66％)，mp162～164℃。 

1H-NMR(400MHz，d6-MSO)，δ(ppm)：9.80(s，1H，NH)，5.31(s，2H，NH2)，1.92(s，3H，-CH3)，1.83(s，3H，-CH3) 

13C-NMR(400MHz，d6-DMSO)，δ(ppm)：146.711，119.123，115.531，111.503，71.626，10.594，9.919. 

说明2 

2-氨基-3-氰基-1，4，5-三甲基吡咯 

将2-氨基-3-氰基-1，4，5-三甲基吡咯(0.2g，1.48mmol)溶于5mL无水DMF中，冷却到0℃，缓慢加入氢化钠(0.12g，60％，2.96mmol)，低温反应1小时后加入碘甲烷(0.25g，1.78mmol)，反应0.5小时后常温搅拌2小时。