[发明专利]一种酒石酸托特罗定的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及酒石酸托特罗定的生产制备工艺。

背景技术

酒石酸托特罗定(Tolterodine Tartrate，结构式1)，化学名为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3苯基丙胺L-(+)酒石酸盐

结构式1(酒石酸托特罗定)

酒石酸托特罗定是美国Pharmacia & Upjohn公司研发的新型毒蕈碱受体拮抗剂，能竞争性的与M受体结合，从而阻断神经递质乙酰胆碱与M受体的结合，可有效抑制逼尿肌的收缩，从而缓解尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，其代谢产物对M受体的选择性更强。1998年首次在瑞士上市，临床主要用于由膀胱过动症引起的尿频、尿急和急迫性尿失禁等症状，由于其良好的疗效和较小的毒副作用而受到广泛应用。

现有的技术中主要以肉桂酸、肉桂醛等最初反应原料，例如：专利EP0960109A1、US5922914等报道了，利用相同的起始原料(对甲酚和肉桂酸)在硫酸催化条件下先制备3，4-二氢-6-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，后用还原剂(LiAlH4，DIBAL等)还原的6-甲基-4-苯基色满-2-醇，再在Pd/C存在下与二异丙胺还原胺化得到消旋的托特罗定游离碱，最后经L-(+)酒石酸拆分得到目标产物。但上述的报道中的合成方法反应条件都很苛刻，且反应危险性高、操作难度大，使托特罗定难以实现大规模的工业化生产。

专利文献WO2007138440公开了一种以肉桂醛为原料，与对甲苯酚在哌嗪作用下的成环反应，再经还原胺化，拆分得到目标产物。此工艺路线虽然较简短，再工艺过程中在高压下使用了Pd/C，因此反应操作难度大，反应危险性比较高。同时拆分所得的托特罗定酒石酸盐的ee值仅为91.4％，难以得到光学纯度较高的产物，因此难以运用到实际的工业生产中。

专利文献EP1693361提供了一种以3-溴-N，N-二异丙胺-3-苯基丙酰胺在碱性环境下与对甲酚反应得到N，N-二异丙胺-3-苯基-3-(4-甲基苯氧基)丙酰胺，经多步反应得到消旋托特罗定，拆分后可得目标产物。该路线虽然路线较短，但是起始原料较难获得，因为其起始原料的合成就需要4步，且总收率比较低。因此其最终导致成本过高，不利于工业化生产。

专利文献WO2007147547报道了以肉桂基氯为原料的合成方法，其先与二异丙胺取代得到N，N-二异丙基苯丙烯胺，在与对甲酚作用得到消旋的托特罗定，最后拆分得到目标化合物，此工艺所用原料肉桂基氯价格较高，且二异丙胺取代反应过程中容易生成醚化副产物，这样给产品的纯化带来了较大困难，因此应用受到了限制。

发明内容

针对以上工艺缺点，我们提出了一种新型的合成酒石酸托特罗定的方法，具体方案路线如下：

本发明合成步骤包括：

1、肉桂醇、二氯甲烷、盐酸反应，得到肉桂基氯；

2、肉桂基氯、二异丙胺、碘化钾反应，得到N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺；

3、N，N-二异丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺、对甲苯酚、含磷酸反应，得到外消旋托特罗定；

4、将外消旋托特罗定制备成外消旋托特罗定氢卤酸盐；

5、将上述制备的外消旋托特罗定氢卤酸盐溶于二氯甲烷中，调节pH至大于7，分层，收集有机相并浓缩，得到外消旋托特罗定游离碱；加入无水乙醇、L-(+)酒石酸，降温，得到固体产物(酒石酸托特罗定)。

上述步骤1中，所述的盐酸是浓度为30-36.5％盐酸；反应时间为3-6小时；反应温度为15-30℃。

上述步骤1中，肉桂醇和盐酸的摩尔投料比为1∶10；优选范围为1∶6。

上述步骤1中，其特征在于先将肉桂醇加入二氯甲烷中，将反应液置于冰水浴中，再向反应液中滴加盐酸。反应完毕后，使用二氯甲烷萃取有机相，并用6％的碳酸氢钠溶液洗涤2-5次。

上述步骤2中，肉桂基氯与碘化钾的摩尔投料比范围为20∶1-10∶1；优选范围为20∶1.

上述步骤2反应完毕后，加入二氯甲烷和水分层，浓缩有机层。继续向有机层中加入纯化水、乙酸乙酯，调节pH至酸性，取水相。将水相pH调节至碱性，加入乙酸乙酯，萃取、分层，取有机相，浓缩得到产物。

上述步骤3中，含磷酸选自三磷酸、多聚磷酸、焦磷酸、中的一种；优选为多聚磷酸。

上述步骤3反应在90-130℃下进行，反应完毕后，使用乙酸乙酯对反应溶液萃取，收集有机层。