[发明专利]左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的药物组合物，该组合物包含罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，涉及该组合物的制备方法，还涉及该组合物在治疗方法中的用途。本发明还涉及罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物在口服固体固定剂量组合制备中的用途。

背景技术

罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴的化学名称分别是4-(2-二正丙基胺乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸和(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸，例如一水合物的形式。罗匹尼罗是多巴胺D3激动剂，临床试验显示，罗匹罗尼可单独用于治疗早期帕金森氏病，也可与左旋多巴合用治疗进展期帕金森氏病，而且可以减少左旋多巴的用量。左旋多巴和卡比多巴是最常用的治疗帕金森氏病的药物。

震颤麻痹的药物治疗需要在一天内采取若干次，才可保持患者没有症状发作。因此，使用罗匹尼罗、左旋多巴与卡比多巴的固定剂量组合，代替在一天内服用若干次两种单独的片剂、即罗匹尼罗片和左旋多巴-卡比多巴片，能够显著改进患者的顺应性，这对震颤与老年的震颤麻痹患者尤其重要。

我们已经发现，罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物可取地在摄取之后尽可能快地从口服组合物中释放。

此外，调整三种不同的活性成分从同一种口服固体组合物中的吸收是非常困难的。通常在实践中，一种活性成分的吸收可能减少，而另一种可能增加。在选择与若干活性成分结合用在药物组合物中的药物赋形剂、崩解剂和其他助剂时，不得不考虑大量因素，例如活性成分和助剂的化学与物理特征、活性成分的生物利用度、制备组合物的方法、组合物的稳定性等。

发明内容

申请人已经发现，罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物能够结合在一种口服固体组合物中，具有特别有趣的性质。

本发明因而提供口服固体固定剂量组合物，该组合物包含药理学上有效量的罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂（以下称为根据本发明的组合物），它尤其具有可取的稳定性和生物利用度特征，并且易于呑咽。

确切地，本发明提供口服固体组合物，该组合物包含药理学上有效量的罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂是糖醇、淀粉或糖醇与淀粉。优选地，该糖醇是甘露糖醇，该淀粉是玉米淀粉。

本发明还提供稳定的口服固体组合物，该组合物包含药理学上有效量的罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，并且包含至少一种药学上可接受的赋形剂，该赋形剂不是微晶纤维素。

增加卡比多巴从包含罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴的口服固体组合物中的生物利用度的特别有趣的方法是单独加入卡比多巴，例如先将左旋多巴和罗匹尼罗一起造粒，再单独向这些颗粒中加入卡比多巴。

因此，本发明进一步提供口服固体组合物，该组合物包含药理学上有效量的罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的赋形剂，其中大部分卡比多巴与罗匹尼罗和/或左旋多巴是分离的。

实现卡比多巴与罗匹尼罗和左旋多巴的分离有若干不同的技术，例如将罗匹尼罗和左旋多巴一起混合、例如造粒，再单独加入卡比多巴。可以加入卡比多巴本身或其颗粒形式。

因此，本发明还提供用于制备口服固体药物组合物的方法，该组合物包含药理学上有效量的罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物，和药学上可接受的赋形剂，该方法包括先单独混合罗匹尼罗和左旋多巴，再单独加入卡比多巴。

根据本发明的口服固体组合物包括片剂、胶囊剂等。优选地，根据本发明的口服固体组合物是片剂的形式。

本发明还提供罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物在口服固体组合物制备中的用途，该组合物用于不同阶段帕金森氏病的治疗。

本发明的其他方面和优点一部分将列举在下述说明中，一部分将通过说明而显而易见，或者可以通过发明的实施而获知。借助所附权利要求书特别指出的要素和组合，将实现和达到本发明的目的和优点。

不言而喻，前述一般说明和下述详细说明仅仅是示范性的和解释性的，并不限制所要求保护的发明。

申请人发现，将罗匹尼罗、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物结合在单一制剂中，能够达到口服固体组合物活性成分的充分吸收。达到这一点尤其通过改进组合物的生物利用度与稳定性，改进制备组合物的方法。