[发明专利]喹唑啉衍生物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类结构新颖的含异噁唑杂环的喹唑啉衍生物及含该类衍生物的药物组合物及其用途，具体而言，涉及具有抑制表皮生长因子蛋白酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性的喹唑啉化合物或其药物组合物，该类化合物或其盐具有抑制大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性，部分化合物对表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）具有较强的抑制活性，该类物质可作为治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。 

背景技术

表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）与表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）结合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活导致细胞增殖的反应。EGFR的过度表达和活性增强可以最终导致不可控的细胞分裂。 

表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，广泛地分布于人体各组织的细胞膜上，其在大多数肿瘤(如：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中过表达，EGFR的胞内区有三磷酸腺苷(ATP)的结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性的与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。以EGFR受体为靶点进行靶向治疗肿瘤是当今癌症治疗中研究十分活跃的领域之一。在临床研究中也已经取得了显著的疗效。其中以喹唑啉为母核的小分子化合物研究最为突出。 

专利申请公开号WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38994、WO98/13354、WO00/55141、WO00/56720、WO02/41882、WO03/82290、EP566226和EP837063公开了在4-位上携带苯胺基取代和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉化合物，具有受体酪氨酸激酶抑制活性。上述所有文献引入本文作为参考。 

专利申请公开号WO03/082831公开了在6-位上被杂环基氧基或杂环基烷氧基取代的4-(2，3-二卤代苯胺基)喹唑啉化合物，所述化合物是erbB尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。上述所有文献引入本文作为参考。 

基于EGFR受体和以喹唑啉为母核的小分子抗肿瘤药物如：吉非替尼(易瑞沙)、厄罗替尼和拉帕替尼已相继被FDA批准用于临床。我国王印祥博士和丁列明博士研发的基于厄罗替尼(特罗凯)的EGFR受体抑制剂埃克替尼(凯美纳)，三期临床研究表明其疗效和厄罗替尼相当，安全性更好，给药剂量和方案更适合中国人，已于2011年6月被中国食 品药品监督管理局批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗。 

本发明基于厄罗替尼和埃克替尼，将异噁唑杂环引入喹唑啉母核，合成了一系列含异噁唑杂环的喹唑啉化合物，体外抑制表皮生长因子蛋白酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性表明该类化合物具有较强的抑EGFR-TK活性，可作为抗肿瘤药物或者先导化合物。 

发明内容

本发明的目的在于，提供了如式(I)所示的含异噁唑杂环的喹唑啉化合物。经过活性研究表明，以该化合物作为活性成分具有抑制EGFR-TK活性。以该化合物作为活性成分抗大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性，可作为抗肿瘤的先导化合物。同时该化合物单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。 

本发明通过如下技术方案实现： 

一种式(I)所示的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐 

其中， 

R₁、R₂和R₇各自独立地选自氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基，羟基C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基，C_3-8环烷氧基，任选被R₆取代的芳基，任选被R₆取代的杂芳基，硝基，氨基，C_1-6烷基氨基，二（C_1-6烷基）氨基；含有至少一个选自N，O，S杂原子的C_3-8杂环烷氧基；