[发明专利]自组装药物囊泡及其构建方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药和物理化学领域，具体涉及一种药物-表面活性剂离子对自组装药物囊泡及构建方法。

背景技术

在药物应用领域，目前很多活性药物分子在临床应用之前及应用过程当中遇到很多问题，例如药物的理化性质不理想（水溶性差，渗透性差等）限制了其临床应用；药物分子选择性低，对正常组织的毒性很大；药物到达体内之后，被体内的生物学过程降解为无活性或者毒性的代谢产物时，使药物在靶点达不到有效的治疗浓度。因此开发合适的药物载体就成为解决这一问题最经济、最有效的手段。在众多的新型药物载体当中，囊泡所具有的双层膜结构使其成为较为理想的体内药物载体，这归功于其既可以将药物包封在微水相而携带水溶性药物，如氨基酸、多肽、蛋白类等，也可以将药物增溶在双层膜中而携带油溶性药物。将药物包载在囊泡中首先可以避免药物失活，提高生物利用度，也可以降低毒副作用，从而进一步提高治疗指数；同时还可以提高药物的稳定性；如果包载两种或者两种以上的药物分子可以根据他们的药理学性质使之产生协同效应。与胶束、微乳液相比，囊泡作为药物载体时对药物的增溶量大，所以囊泡（脂质体）已被广泛用于药物/基因的传递、控制释放等方面。

最早被用于药物缓释载体的囊泡（脂质体）是由天然磷脂分子构成的，但脂质体制备过程复杂、稳定性差且难以贮存，近年来表面活性剂阴阳离子囊泡引起人们的广泛关注。表面活性剂阴阳离子囊泡可自发形成，稳定性高，毒性相对于单一表面活性剂囊泡较低，表面电荷可通过调节两种表面活性剂配比进行控制。但是体系中反离子的存在可能对生物过程产生一定的影响或者带来一定的毒性，因此人们开始对无盐、阴阳离子表面活性剂组装体进行研究，其中比较突出的是法国科学家Thomas Zemb和国内山东大学的郝京诚教授。

目前合成无盐阴阳离子表面活性剂离子对两亲分子的方法有四种：离子交换法，质子交换法，萃取法，沉淀法。离子交换法是选用不同的离子交换树脂，利用阳离子交换树脂与阴离子表面活性剂的反离子进行交换，使阴离子表面活性剂原本的反离子改为H⁺；利用阴离子交换树脂，使阳离子表面活性剂的反离子变为OH^-，之后再酸碱相互混合或者交换后的阳离子表面活性剂与脂肪酸类阴离子表面活性剂分子直接作用即可得到离子对两亲分子。但是这种方法的缺点是操作繁琐，通常为弱酸弱碱相互反应，平衡所需时间长，反应不完全，产物的纯度也需要多方面的确认。质子交换法是等摩尔的酸性阴离子表面活性（如脂肪酸）与含胺基的碱性表面活性剂（如氨基葡萄糖衍生物），在水中或者质子性溶剂中二者进行简单质子交换即得离子对两亲分子。这种方法同样存在反应不完全以及产物不易纯化的问题。萃取法是分别将阴离子型与阳离子型表面活性剂溶于一定溶剂中，再以等摩尔比例方式混合，藉由表面活性剂分子头基之间的静电引力而形成离子对，再利用溶解度的差异以其他溶剂萃取出离子对两亲分子，而后再将溶剂除去。萃取法对溶剂的选择要求很高，且对表面活性剂分子的极性和链长有一定的要求，适用范围较窄。沉淀法是分别将阴离子型与阳离子型表面活性剂溶于水中，再以等摩尔比例方式混合，两种表面活性剂靠分子头基的静电引力而形成离子对两亲分子，其在水中的溶解度不高形成沉淀，经多次水洗、离心，最后干燥的方式的到离子对两亲分子。沉淀法的局限在于，极性太弱的分子不能溶于水中，而极性强，分子量小的分子物质在水中相互作用之后又极难形成沉淀。

发明内容

本发明的目的是为克服上述技术的不足，提供一种药物分子自身参与构成两亲分子，在水溶液中自发组装成药物囊泡及其构建方法，使其达到提高载药量和药物生物利用度、降低毒副作用，并实现缓控释药的目的。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种自组装药物囊泡，含有表面活性剂和药物分子，一个表面活性剂分子和一个药物分子结合成一个药物-表面活性剂离子对，该离子对具有两亲性，在溶液中可以自组装成囊泡。

所述药物与表面活性剂通过形成药物-表面活性剂离子对而在水溶液中可以自发组装成囊泡。

药物与表面活性剂之间通过相反电荷之间的静电引力、氢键或配位作用相结合。

所述药物包括：强极性水溶性药物分子如盐酸阿糖胞苷、盐酸多柔比星、盐酸金刚烷胺等等胺基类药物；所述表面活性剂包括:1,4-二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠、二(2-乙基己基)磷酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠或油酸钠。