[发明专利]一种结合FAP的多肽

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽，具体而言涉及一种结合FAP的多肽。

背景技术

目前，恶性肿瘤已经逐渐取代心脑血管疾病，成为人类的头号杀手。最近统计资料表明，我国每年新发现癌症患者约2000万人，近150万人死于癌症。癌症的死亡人数占总死亡数的1/5。肿瘤的早期诊断与治疗是提高其治愈率及改善病人生存质量的关键，而如何找到和利用有效的临床手段来实现肿瘤的早期诊断因此成为了基础研究的一个热门领域。

分子成像在肿瘤的诊断和治疗中的应用研究越来越受到重视。开发新的高亲和性和特异性分子探针是肿瘤分子成像亟待解决的一个问题。已往在寻找诊断肿瘤的分子探针的研究主要集中在筛选针对肿瘤细胞表达的特异性标志物。然而，各种肿瘤的“异质性”，使得适用于各种病理类型的肿瘤靶向分子研究至今尚未获得突破性进展。肿瘤基质作为所有肿瘤的共有成份，在促进肿瘤持续生长和侵袭等方面发挥着关键的作用。因此以肿瘤基质为靶点设计的分子探针可能成为肿瘤分子显像新的切入点。

肿瘤基质主要是由肿瘤相关的成纤维细胞、新生的血管、各种淋巴细胞和巨噬细胞、细胞外基质蛋白及细胞因子等成份组成[Liotta LA，Kohn EC.Themicroenvironment ofthe tumor host interface.Nature，2001，411(6835)：375-379.]。而肿瘤相关的成纤维细胞(Tumor-associated fibroblasts，TAFs)占肿瘤组织的50％～90％，主要分布于肿瘤基质内、靠近肿瘤血管内皮细胞并包绕着癌巢[Loeffler M，Krüger JA，Niethammer AG，Reisfeld RA..R.Targeting tumor-associated fibroblastsimproves cancer chemotherapy by increasing intratumoral drug uptake J.Clin.Invest，2006(7)，116：1955-1962]。TAFs是非转化细胞且基因组非常稳定，与正常组织成纤维细胞差异显著，并且在各种肿瘤中的差异较小。

成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein，FAP)是TAFs的核心标志物，属II型膜结合糖蛋白属于丝氨酸蛋白水解酶家族，具有二肽肽酶活性和胶原酶活性，可水解二肽肽酶、明胶和I型胶原，在脊椎动物的进化过程中高度保守。研究证明FAP表达在胚胎，间叶组织来源的肿瘤(如骨肉瘤，软组织肉瘤)、多种恶性上皮肿瘤(如肺癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、恶性黑色素瘤，前列腺膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌等)的TAF中选择性表达[ParkJE，LenterMC，Zimmermann RN，Garin-Chesa P，Old LJ，Rettig WJ.1.Fibroblast ActivationProtein，a Dual Specificity Serine Protease Expressed in Reactive Human TumorStromal Fibroblasts.J Biological Chemistry，1999，274(51)：36505-36512；Lee J，Fassnacht M，Nair S，Boczkowski D，Gilboa E..Tumor Immunotherapy TargetingFibroblast Activation Protein，a Product Expressed in Tumor-AssociatedFibroblasts Cancer Research，2005，65(23)：11156-11163；Cheng JD，Valianou M，Canutescu AA，Jaffe EK，Lee HO，Wang H，Lai JH，Bachovchin WW，Weiner LM..Abrogation of fibroblast activation protein enzymatic activity attenuates tumorgrowth.，Mol Cancer Ther.2005，4(3)：351-60；Huber MA，Kraut N，Park JE，SchubertRD，Rettig WJ，Peter RU，Garin-Chesa P..Fibroblast activation protein：differentialexpression and serine protease activity in reactive stromal fibroblasts of melanocyticskin tumors..J Invest Dermatol，2003，120(2)：182-188；Cheng JD，Dunbrack RL Jr，Valianou M，Rogatko A，Alpaugh RK，Weiner LM.Promotion of tumor growth bymurine fibroblast activation protein，a serine protease，in an animal model.CancerRes，2005，62(16)：4767-4772；enry LR，Lee HO，Lee JS，Klein-Szanto A，Watts P，Ross EA，Chen WT，Cheng JD..Clinical implications of fibroblast activation proteinin patients with colon cancer.Clin Cancer Res，2007，13(6)：1736-1741.]。因此，构建以FAP为靶点的分子影像探针，将在肿瘤的早期诊断、早期治疗和监测治疗效果方面发挥巨大的作用。