[发明专利]头孢曲松钠舒巴坦钠的药物组合物脂质体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到有关头孢曲松钠舒巴坦钠药物组合物脂质体的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对该药的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对该药耐药。多数脆弱拟杆菌对该药耐药。临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。现已作为治疗淋病的第一线药物。本品一般为注射类制剂，肌内注射该药0.5g和1g，血药峰浓度（Cmax）约于2小时后达到，分别为43mg/L和80mg/L。肌内注射0.5g后24小时的血药浓度为6.0 mg/L，血消除半衰期(t1/2b）为7.1小时。1分钟内静注0.5g，即刻血药峰浓度（Cmax）为150.9mg/L，24小时后的血药浓度为9.9mg/L，血消除半衰期(t1/2b）为7.87小时。30分钟内静滴该药 lg，滴注结束时的即刻血药峰浓度（Cmax）为150.7mg/L，24小时的血药浓度为9.3mg/L。给化脓性脑膜炎病人每日肌内注射15～20mg/kg后，6小时的脑脊液浓度平均为5.16mg/L，12小时的浓度为2.3mg/L。静脉滴注该药1g后5小时和14小时胆汁中浓度分别为1600 mg/L和13.5 mg/L。蛋白结合率为95%。头孢曲松在人体内不被代谢，约40%的药物以原形自胆道和肠道排出，60%自尿中排出。本品已收载于中国药典，国内生产头孢曲松钠原料及注射用制剂厂家很多，常用制剂规格有0.25g、0.5g、1g、2g和4g。

舒巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶有抑制作用，可使青霉素类及头孢菌素类药物免遭酶的破坏，大大加强了抗菌活力。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强。舒巴坦钠口服后吸收差。肌内注射0.5和1.0g，半小时后平均血药峰浓度分别为13和28μg/mL。30分钟静脉滴注舒巴坦钠0.5和1.0g，血药峰浓度分别为20和43μg/mL。半衰期为1小时。同时给予氨苄西林，舒巴坦血清浓度变化不大。 药物吸收后分布广泛，可渗入女性生殖器官、肠粘膜、腹腔液、组织间液等中，舒巴坦也可透过胎盘屏障，乳汁中亦可检出舒巴坦。细菌性脑膜炎患者静脉给舒巴坦钠1g和氨苄西林0.8-2g，1～4小时后脑脊液中舒巴坦为0.5-12μg/mL。本品主要经肾随尿液排出。注射给药后6小时，约70%的药物以原形经尿液排出，24小时尿中排出量为给药量的85%。临床上用于呼吸系统、泌尿系统、皮肤软组织、骨和关节部位感染和腹部感染以及败血症等治疗。单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效；舒巴坦与氨苄西林或头孢哌酮联合治疗敏感细菌所致的呼吸道、尿路、妇产科、腹腔内、皮肤软组织、眼耳鼻喉科和骨关节感染以及败血症、脑膜炎等。本品原料已被收载于中国药典，并和头孢哌酮钠、氨苄西林钠组成复方制剂，并有多种规格。

头孢曲松钠舒巴坦钠合并用药已有报导，疗效已得到认可。国家食品药品监督管理局已批准注射用头孢曲松钠舒巴坦钠（规格为3.0g(C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ 2.0g与C₈H₁₁NO₅S 1.0g)国药准字H20110015湘北威尔曼制药股份有限公司），并同期申请了国家专利（头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及制备方法，申请号为201010539482.X）并以获得授权。不管是头孢曲松钠单方制剂还是复方制剂，不良反应是有发生，这些不良反应可能与治疗的剂量、疗程有关。为解决制剂稳定性，保持平稳血药浓度减少不良反应的发生，我们设计了头孢曲松钠舒巴坦钠新型脂质体剂型。

发明内容