[发明专利]一种硫化氢释放剂在制备治疗肾脏纤维化疾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及肾脏纤维化疾病治疗用药领域，特别涉及一种硫化氢释放剂在制备治疗肾脏纤维化疾病药物中的用途。 

背景技术

慢性肾脏病是世界范畴的公共健康问题，是发病率仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病的威胁人类健康的疾病。各种原因引起的慢性肾脏病，其最终结果将发展成终末期肾功能衰竭而需要进行肾脏替代治疗，严重威胁人类生命健康，并造成社会和家庭的沉重负担。在美国和澳洲，患病率约为11～16%，最近的一份报告指出，中国北京成年人群中慢性肾脏病的发病率为13.0%，国内各地区发病率也呈逐年上升趋势。 

慢性肾脏病尽管病因不同（如慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病等），但当病情进展到一定阶段后病理都将表现为肾脏纤维化，具体表现为肾小球硬化，肾小管萎缩和肾间质纤维化，即所谓的“共同通道”学说。因此，近年来肾脏纤维化成为各种原因引起的慢性肾脏病的研究热点，也是慢性肾脏病防治的重点和难点问题。目前的观点认为肾脏纤维化是由炎症促发的，多种致纤维化细胞及细胞因子参与的病理过程。其病理特点为肾小管和肾周毛细血管消失，间质炎症细胞浸润，肌纤维母细胞和细胞外基质积聚。活化的肌纤维母细胞是最重要的致纤维化细胞，其分子标志为平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。致纤维化细胞因子中PDGF和TGF-β1在肾间质成纤维细增殖和分化过程中发挥着重要作用，是肾脏纤维化的重要治疗靶点。PDGF也是促进成纤维细胞增殖最重要的丝裂原之一。 

开发抗肾脏纤维化的药物也成为慢性肾脏病药物研究的前沿和热点。随着对肾脏纤维化发病机制认识的不断深入，产生了许多新的潜在治疗靶点及药物如BMP-7，治疗靶点为TGF-β1，但是这些药物临床疗效欠佳，而且由于肾脏纤维化的关键调控靶点一直不清楚，纤维化的发病机制提示抗纤维化需要针对多靶点治疗。肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI）是目前临床最 主要使用的抗纤维化药物，然而这类药物的使用有严格的适应症。因为ACEI扩张肾小球出球小动脉的能力大于入球小动脉，理论上会降低肾小球滤过率，尤其是当患者已经出现肾功能不全，或存在血容量不足时，ACEI可能会导致肾功能急剧恶化，表现为血清肌酐升高和高钾血症，加剧了肾功能恶化，增加了心脏骤停的风险而无法继续使用，因此目前临床上对于这类患者并无特效药物，透析及肾移植成为了最后的治疗策略。ACEI的另一大禁忌症是孤立肾和双侧肾功能狭窄，单侧肾动脉狭窄则需慎用，其原理也是因为在这三种疾病中使用ACEI后会诱发急性肾功能衰竭。另外，肾动脉缺血性疾病也将导致肾脏纤维化，肾脏固缩，最终发展成尿毒症。如何进一步延缓这部分患者的肾功能恶化，从而降低尿毒症的发生率至今仍是肾脏纤维化疾病治疗的难题。 

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种硫化氢释放剂在制备治疗肾脏纤维化疾病药物中的用途。该用途通过硫氢化钠或硫化钠作用于肾脏成纤维细胞，抑制了肾间质成纤维细胞增殖和分化，抑制了肾间质胶原纤维沉积，同时改善了肾功能，而不引起血肌酐和血钾水平的进一步升高，具有抗肾脏纤维化作用。 

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 

本发明提供了一种硫化氢释放剂作为肾脏成纤维细胞增殖抑制剂的应用，硫化氢释放剂为硫氢化钠或硫化钠。 

硫化氢（H₂S）在过去300多年一直被认是一种毒性气体。然而，近年研究发现哺乳动物细胞代谢过程本身就会产生H₂S，H₂S合成相关酶如胱硫醚β合成酶（CBS）和胱硫醚γ裂解酶（CSE）在心、脑、肝、肾以及血管系统内广泛表达，表明H₂S在体内发挥着重要的生理和病理调节功能。动物实验研究表明H₂S具有抗氧化、抗炎症、抗高血压及其他作用。临床研究也发现高血压、动脉粥样硬化及其终末性肾病患者血浆中H₂S水平显著下降。新近研究发现慢性肾脏病模型大鼠外周血H₂S含量、肝脏及肾脏中H₂S合成酶（CBS或CSE）表达均下降，提示慢性肾脏病是一种伴有H₂S缺乏的疾病。最近有证据表明H₂S在慢性肾脏病中有保护作用。 

硫化氢释放剂是指能够释放硫化氢的化合物或组合物，常用的为硫化钠和硫氢化钠。 

肾脏成纤维细胞可通过细胞计数和BrdU渗入率验证其增殖，也可以通过测定细胞增殖相关基因pcna和c-myc的蛋白表达验证其增值。