[发明专利]利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成左卡尼汀的方法，特别是涉及一种利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法。

背景技术

左旋肉碱被命名为“维生素BT”。是脂肪酸转运到细胞线粒体内的唯一载体，因而左旋肉碱最重要的功能是促进脂肪酸的β-氧化，降低血清胆固醇及甘油三脂的含量，提高机体的耐受力。另外，左旋肉碱还具有：解毒酰基残留物、参与支链氨基酸代谢、调节糖原生成、促进ATP转运等生理作用。2010年《中华人民共和国食品安全法》批准左旋肉碱扩大使用范围及使用量。

目前只有美国、意大利、日本及中国等极少数国家能够生产，价格相当昂贵。生产方法主要有两种，化学合成法与生物合成法。全球市场的生产量2009年的5000余吨。两种方法各占50%。东北制药集团股份有限公司是我国最大生产企业，采用化学合成法，以环氧氯丙烷为原料，手性SALEN-Co-催化剂，经过胺化、氰化、水解得到左旋肉碱，年产量在2000吨左右。工艺存在催化剂昂贵、使用有毒氰化物以及拆分另一半产物无法利用等困难，这也是为什么产量低的主要原因。

针对左旋肉碱化学合成中存在的问题，解决有毒氰化钠使用，手性催化剂循环使用问题，采用无毒化工艺合成左旋肉碱，研究反应的合成工艺，选择适当的试剂，确定反应条件（温度、配比、催化剂、时间等），对工业化过程中的问题（传热、精馏、反应器、流体流动、过滤、干燥、萃取、结晶等）深入研究，为工业化打基础。该项目研究成果是左旋肉碱生产加工深入化、绿色化的一次技术创新，获得高附加值的产品，提高了经济效益，项目的开发符合可持续发展要求，具有技术创新性和高科技含量，国内外未见报道，此成果预期达到国内领先水平。对企业产品升级、提高效益大有益处，更有利于左旋肉碱生产企业的健康、稳定发展。对我国左旋肉碱生产发展以及技术进步具有重大而深远的战略与经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，该方法利用D-(-)-酒石酸为原料，经过酯化、还原、溴化、氢化、胺化、水解、离子交换等工艺合成左卡尼汀，工艺中没有使用拆分剂和氰化物，反应条件温和，无污染，成本低。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，该方法采用D-(-)-酒石酸为手性原料，经过酯化、还原、溴化、氢化、胺化、水解、离子交换工艺合成左卡尼汀，包括以下过程：第一步，以D-(-)-酒石酸为原料，硼酸作催化剂，与苯甲醇合成D-(-)-酒石酸二苄酯；第二步，以硼氢化钠为催化剂，对D-(-)-酒石酸二苄酯还原得到D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯；第三步，在溴化氢醋酸溶液中溴化得到D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯；第四步，采用Pd/C催化剂，通入氢气，对产物进行选择性脱溴加氢得到D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯，第五步，经过三甲胺胺化、水解、离子交换得到左卡尼汀；具体包括D-(-)-酒石酸二苄酯的合成，D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯的合成，D-(-)-3-羟基-2,4-二溴苯甲酯的合成，D-(-)-3-羟基-4-溴苯甲酯的合成，D-(-) -溴化-3-羟基-4-三甲胺基苯甲酯的合成，D- (-)-3-羟基-4-三甲胺基丁酸的合成。

所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，所述D-(-)-酒石酸二苄酯的合成：在三口烧瓶中加入D-(-)-酒石酸，硼酸，苯甲醇和甲苯溶液，搅拌，升温，直至固体全部溶解后，升温至回流，反应至分水器中水量不再增加，冷却至室温后将反应液倒入分液漏斗中，加入等体积的饱和NaHCO3溶液洗至无气泡生成，油层再用蒸馏水洗涤，静置分层，用无水硫酸镁对酯层进行干燥，静置过夜，过滤，滤液倒入蒸馏瓶中进行常压蒸馏，除去甲苯，再减压蒸馏除去苯甲醇，得到淡黄色油状物为D-(-)-酒石酸二苄酯。

所述的利用D-(-)-酒石酸为原料合成左卡尼汀的方法，所述D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯的合成：取D-(-)-酒石酸二苄酯溶于四氢呋喃溶液，加入到三口烧瓶中，搅拌，室温下，分批加入硼氢化钠，搅拌至固体全部溶解，升温，回流反应，TLC跟踪检测原料点消失，冷却至室温，将溶液倒入分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠洗涤至无气泡生成，分去有机层，无机层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，静置过夜，过滤，滤液进行常压蒸馏，除去溶剂，再减压蒸馏除去苯甲醇，得到黄色油状物D-(-)-2,3,4-三羟基苯甲酯。