[发明专利]一种三氟柳和阿司匹林的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种三氟柳和阿司匹林的药物组合物及其制备方法。

背景技术

血管疾病史一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同，一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉疾病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。欧洲心脏病学会（ESC）新公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够降低血管事件的联合终点25%，并推荐使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等药物。

阿司匹林可致长时间血小板功能低下，出血时间延长，这主要归结于阿司匹林失活血小板花生四烯代谢中的关建酶，PGH合成酶，打断PGH2（TXA的前体）的合成，阿司匹林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3个方面：抑制前列腺素合成酶，从而减少PGH2与TXA2的合成；抑制环氧化酶21（COX21）；抗炎症作用。2004年6月，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）联合发布ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）治疗新指南，在该指南中，对STEMI不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描述。

氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物，其机理是使ADP受体P2Y12发生不可逆改变而选择性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。

三氟柳，一种新型抗血栓药物，在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林具特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。

为了结合二者在抗血小板凝聚药效上的优点，国外已经有了阿司匹林和三氟柳联合用药的报道并取得了较好的疗效，动物实验证明了二者的协同增效作用，并简单叙述了二者协同作用的机理。我们在药理实验中意外的发现三氟柳和阿司匹林的组合物的血小板抑制率大于二者单一对照组抑制率的简单加和，令人惊奇的是比氯吡格雷和阿司匹林的组合物血小板凝聚抑制率还要高，这不是显而易见的。动物急性毒性试验证明三氟柳和阿司匹林组合物的安全范围要大于阿司匹林和氯吡格雷的组合物，非常有利于患者的长期用药，这也不是普通技术人员不通过创造性的劳动就能发现的。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种三氟柳和阿司匹林的药物组合物，另一个目的是提供这种药物组合物的医药用途。

为了达到上述目的，我们提供了一种活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为阿司匹林和三氟柳，其中三氟柳以游离状态或药学上可接受盐的形式存在。实验发现三氟柳和阿司匹林的联合使用相比于单一成分的抗血小板聚集的作用要好得多，并且吃惊的发现其联合使用效果明显优于阿司匹林和氯吡格雷的联合使用，数据显示三氟柳和阿司匹林的联合使用半数致死量（LD₅₀）比阿司匹林和氯吡格雷的联合使用大得多，可见其安全性也要高。

根据动物实验有效量，按人体折算，有益的是我们发现单位剂量含有10-500mg的三氟柳和500-10mg的阿司匹林具有明显的效果。

三氟柳和阿司匹林的比例也是应影响该药物组合物药效的重要因素，三氟柳和阿司匹林的质量比为7:1-1:3时效果明显。

其中优选三氟柳和阿司匹林的质量比是3:1。

将三氟柳和阿司匹林药物组合物与常规药物载体混合可以制成相应的给药剂型，包括口服制剂，可以是片剂或胶囊剂。

我们还提供了三氟柳和阿司匹林药物组合物用于制备治疗因血小板凝聚诱导的病症的药物的用途，所述的病症包括心血管系统疾病和脑血管系统疾病。