[发明专利]五种度他雄胺杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种药物化合物制备过程中所产生的杂质，具体涉及一种度他雄胺制备方法中所产生的杂质情况及合成方法。

背景技术

度他雄胺（dutasteride，DTS），化学名为(5α,17β)-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-O-4-氮杂雄甾-1-烯-17-羧酰胺，是葛兰素史克（GSK）公司研制的双重5α-还原酶抑制剂，于2003年6月被美国FDA批准上市，商品名Avodart，用于预防和治疗良性前列腺增生。

度他雄胺的合成方法公开于WO95/07926, WO95/07927, US4760071, US4377584, US4179453, US5670643和Bhattacharya, A.等人，J. Am. Chem. Soc.，110, 3318（1988）。其原始专利WO95/07926所报道的路线如下：以孕烯酮酸（1）为起始物，首先进行C-20位酰胺化，而后经过C-4,5位和C-1,2位两个部位的改造，从而制成DTS。

另有文献何明华等人，化工时刊，23（3），2009，44-46；李启彬等人，中国医药指南，6（20），2008,153-154；陈国广等人，中国新药杂志，15（20），2006，1759-1762报道路线如下：以孕烯酮酸（1）为起始物，首先进行甾体A环与B环的改造，最后进行C-20位酰胺化，得到DTS。

另有合成路线如下：以孕烯酮酸（1）为起始物，首先进行C-4,5位的改造，在C-20位酰胺化之后，经C-1,2位氧化脱氢，得到DTS。

在上述路线当中，DTSI-3为上述反应中的中间体。

在上述路线当中，都包含甾体B环C-5,6位加氢还原反应，通常采用甲酸/碳酸钾加氢法或Pd/C/H₂加氢法，反应均会产生5β-H异构体，传递到终产品的合成中，即为异构体杂质DTSI-2。

在上述路线当中，也都包含甾体A环C-1,2位的氧化脱氢反应，常见方法为二氯二氰基苯醌（DDQ）脱氢法，反应会产生过度脱氢杂质，即为DTSI-1、DTSI-4与DTSI-5。其中，杂质DTSI-4的生成亦可由C-5,6位双键中间体的残余传递至终产品中，C-5,6位双键中间体若不经加氢还原，再经C-1,2位脱氢与C-20位酰胺化，即可得到DTSI-4。

以上提到的五种杂质，其化学结构如下：

    

以上五种产物在制备度他雄胺的过程中均可出现，其作为度他雄胺的副产物严重影响度他雄胺原料的质量，因此，控制度他雄胺原料中这些副产物的含量具有重要意义，但控制产品质量需要对产品的杂质进行检测，为此，需要这些杂质作为对照品，本发明通过研究，找到一种适合制备这些杂质的方法，为进一步控制产品质量开通了道路。

发明内容

本发明公开了一种制备度他雄胺的过程中所产生杂质的方法，所述方法包括制备以下五种杂质：

DTSI-1、DTSI-2、DTSI-3、DTSI-4与DTSI-5。

以下分别具体描述制备这五种杂质的方法：

一、杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：

DTS的制备需在C-1,2位引入双键，采用DDQ氧化脱氢法，会发生甾体A环与B环上的过度氧化脱氢，生成杂质DTSI-1；

优选的，杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：

将DTS溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至100-180℃反应12-80h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经混合溶剂洗涤，柱层析，得到DTSI-1。

特别优选的，杂质DTSI-1的制备方法，步骤如下：

将DTS溶于甲苯中，加入二氯二氰基苯醌（DDQ），室温滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应8h，之后升温至120℃反应70h，冷却，除去有机溶剂，将所剩溶剂经5%NaHSO₃水溶液及二氯甲烷混合溶剂洗涤，分出有机溶剂，蒸干，经柱层析得到DTSI-1。

其中所述柱层析，以200~300目层析硅胶为填料，石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为流动相，或者选用氯仿与甲醇的混合溶剂作为流动项，具体操作方法如下：