[发明专利]金颗粒负载二氧化硅基多模式造影剂及HIFU增效剂

说明书

技术领域

本发明涉及纳米材料技术领域，特别涉及医用纳米生物材料技术领域，具体涉及一种可兼用作增强药物释放、超声造影剂和HIFU增效剂的金纳米粒子负载的介孔二氧化硅纳米胶囊基杂化材料及其制备方法。

背景技术

肿瘤是严重威胁人民生命健康的重大疾病，其发病率和死亡率呈持续上升趋势，2008年占疾病致死总人数的27.12%以上（中国统计年鉴，2009）。手术、放疗和化疗在过去、现在人类与肿瘤的斗争中已起到巨大的作用，但毒副作用也不容忽视。影像引导下射频、微波消融肝癌等部分恶性肿瘤尽管减少了创伤性，但依然需要经皮插入辐射天线或电极。发展能特异性、靶向性杀灭肿瘤，而对正常组织和机体影响非常小，甚至无创的肿瘤治疗方法是医学发展的重要方向。其中高强度聚焦超声（HIFU）消融提供了一个可精确聚焦治疗肿瘤却没有皮肤切口的无创治疗方法，且超声消融治疗肿瘤，副作用将显著下降（《自然新闻》（“Nature News”）,2004,二月17日）。

聚焦超声治疗因具有无辐射、无创（保留器官和肢体）、部分肿瘤可门诊手术、设备市场和医疗市场前景广阔等特点，引起了国际上许多国家政府、高校、科研机构和GE、西门子（Siemens）、飞利浦（Philips）等医疗器械巨头关注，并不断加大科研投入。2009年3月美国专门立项鼓励开展“非侵入性聚焦超声技术和其它有创、微创治疗技术的比较研究”。上世纪90年代末，我国率先将聚焦超声用于临床治疗肝癌、乳腺癌、肾癌、骨肿瘤，展示出良好的有效性和安全性（《自然癌症综述》（“Nature ReviewsCancer”）,2005,5,321）。聚焦超声已在肿瘤治疗方面形成了蓬勃的发展趋势。

然而，由于缺乏有效的增强引导成像的造影剂及增效消融的增效剂，其对组织成像的空间/时间分辨率仍较低，不能满足一些早期疾病的诊断，且肿瘤消融效率较低，其应用仍受到较大的限制。

目前国内外研究的造影剂主要集中在采用聚合物或有机脂质体等包裹温敏型氟碳化合物的微泡，其由于稳定性差在血管内存留时间短而影响靶向物质与受体的结合，且粒径较大（多为微米级），而肿瘤部位的血管内皮间隙至多允许直径小于700nm的颗粒穿过（《美国科学院进展》（“Proc.Natl.Acad Sci USA”）,1998,95,4607），因此微泡造影剂不能穿透血管内皮间隙，属于血池显像，限制了它们对血管外疾病的诊断与治疗（《超声学》（“Ultrasonics”）,2004,42,343）；用于HIFU消融的增效剂更是由于HIFU设备的新兴及稀缺性，其研究仅限于采用当前商用的有机微泡造影剂（Sono Vue等）来减少HIFU消融时间、增强消融效率以提高治疗安全性。因此，寻找稳定、高效、纳米HIFU及与HIFU联用（CT、MRI、超声）共享型造影剂/增效剂已成为分子显像领域的一个重要研究方向，也成为临床诊断和疾病治疗的迫切需要。

纳米生物技术是国际生物技术领域的前沿和研究热点课题，在人类健康、医药卫生领域有着重大的应用价值和产业化前景。近年来粒径在几十至几百纳米范围内可调控纳米造影剂引起人们极大的关注（《德国应用化学杂志》（“Angew.Chem.Int.Ed.”），2003，42，3218），它可以穿越血管内皮间隙，而微泡类造影剂/增效剂仅能发生血池内超声显像的局限，从而大大提高了对血管外病变组织的早期诊断能力。其中最为重要的即介孔纳米材料，例如介孔二氧化硅空心纳米材料具有巨大的空腔纳米结构、高比表面积、大孔容、可以负载客体分子而可用于吸附剂、催化剂载体和药物载体等相关领域。

目前国内外对介孔二氧化硅纳米材料在超声成像引导下HIFU增效治疗领域的应用鲜有报道（《先进材料》（“Adv.Mater.”）,2009,21,3949）。本发明发明人研究了这种具有介孔结构的粒径300nm薄壁的纳米介孔二氧化硅胶囊材料对于超声的响应，结果表明其本身对于超声就有一定的超声增强作用（《材料化学杂志》（“J.Mater.Chem.”）,2012,22,12553）。同时结合其本身所具有的大比表面积、高孔容量、良好的可修饰性、优异的化学及热稳定性、大的内核空腔体积及壳层介孔孔道、良好的生物相容性和可降解性等优点（《纳米快报》（“Nano Lett.”），2003，3，609；《生物材料》（“Biomaterials”）,2010,31,1085），装载温敏的氟碳化合物（全氟己烷），在超声的作用下温敏氟碳化合物汽化成大量气泡，增强超声成像及增效HIFU的消融治疗（《德国应用化学杂志》,2011,50,12505；《先进材料》,2012,6,785）。