[发明专利]一种用于制备滴眼液的新化合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种麦考酚酸的氨丁三醇盐化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

变态反应性结膜炎是最常见的免疫性眼病之一，据统计世界上约有5％以上的人因变态反应性眼病而就诊，而其中变态反应性结膜炎的比例超过50％。近年来，由于眼部化妆品的使用和某些地区空气污染的加重，变态反应性结膜炎的发病率进一步上升，因此研究变态反应性结膜炎的治疗方法意义重大。

一种药物成分能否制成滴眼液，需要具备三个主要条件：1、溶于水；2、具有相应的药效；3、局部(眼部)刺激性为动物或人能够耐受。很多药物虽然具有水溶性及有效性的特点，但因为眼部刺激性不能够耐受，达不到制备滴眼液的要求。局部刺激性取决于多种因素，包括化合物本身的结构、辅料、溶液的PH值等条件，多种助溶剂辅料具有刺激性，如吐温80、有机溶媒甲醇、乙醇和甘油、羟丙基环糊精等等，很多非甾类抗炎镇痛药虽然具有较好的药效，但刺激性依然是一个很难解决的问题，如布洛芬精氨酸盐，虽然具有较好的溶解性，但各种PH条件下都具有较大的眼部刺激性，而不能制备成滴眼液。现有的技术为麦考酚酸酯和麦考酚酸钠的口服固体制剂，用于器官移植后的排斥反应的治疗。

发明内容：

本发明的另一个目的是提供式I化合物的制备方法，所述的合成方法简单、收率高、产品纯度高，可以直接得到。

本发明式I化合物的制备方法为：将麦考酚酸(市售)和氨丁三醇溶解于有机溶剂中，加热搅拌至全溶，搅拌反应完全(TLC方法确定是否反应完全)，挥去溶剂或0℃以下冷却结晶，得固体即为式I化合物，熔点为190～192℃。

反应中有机溶剂一般用醇类或苯类溶剂。

有机溶剂优选甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、苯或甲苯。

具体的步骤可以是：将麦考酚酸溶于有机溶剂，在0-80℃搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌0.5-2h反应完全，除去溶剂得到成品，除去溶剂可以采取浓缩至干得白色粉末的方式，也可以采取0℃以下冷却结晶的方式。

反应完全后优选0℃以下冷却结晶的方式，晶体真空干燥，这样得到的化合物纯度好，晶形好。

上述制备方法的产率为95％，纯度为99.5％，溶于水，熔点190-192℃。

我们在实验中发现式I化合物，具有较好的水溶性，经过动物实验证明具有较好的治疗豚鼠结膜炎的作用，并且没有眼部的刺激性，适宜于制备滴眼液治疗动物及人的结膜炎疾病，而同时进行试验的式II化合物(下图所示，麦考酚酸钠)则具有中度的刺激性，而不能制备成滴眼液。

具体而言，本发明人设计了一系列不同浓度的式I化合物的药效和刺激性实验，其中配制了浓度分别为0.04％、0.08％、0.16％、0.32％、0.48％、0.96％的式I化合物溶液，并调节pH值至7～9，进行了“不同浓度滴眼液对豚鼠结膜炎的影响试验研究”及刺激性试验，结果发现，0.04％的式I溶液对豚鼠结膜炎症状就具有良好的改善作用，0.08％、0.16％、0.32％、0.48％、0.96％对豚鼠结膜炎症状的改善具有剂量相关性，并且优于0.1％的普拉洛芬滴眼液(市售)。另外刺激性试验发现浓度达到0.5％时对新西兰兔眼睛未见刺激性反应。

综上所述，本发明人通过大量实验发现，式I化合物或包含其的滴眼液可以用于治疗眼部炎症反应，并且该滴眼剂消炎效果显著，且对眼部无刺激，受试者可以良好耐受，因此具有优良的应用前景。

具体实施例：

实施例1：式I化合物的制备

在一个干燥洁净的250ml三口圆底烧瓶中，加入麦考酚酸21.2g(0.1mol)与210ml甲醇加热至60℃搅拌至全溶，在60℃加入氨丁三醇12.1g(0.1mol)，混合溶液至澄清透明，在此条件下搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。于0℃以下冷却5小时析出大量白色结晶，抽滤，于80℃真空干燥得到30.5g白色结晶性式I化合物盐。测得：mp：190-192℃，收率91.6％。m/e：465.20(100.0％)，466.20(26.3％)，467.21(3.3％)，467.20(1.9％)，元素分析：C，59.34％，H，6.71％，N，3.01％，O，30.93％，纯度为99.5％。

式I化合物样品溶解度的测定：

按中国药典2005年版二部凡例试验，研究本品在氯仿、甲醇、丙酮、水、甲酸和0.1mol/L氢氧化钠溶液等溶剂中的溶解情况，结果见表1。

表1溶解度试验