[发明专利]一种阿维莫泮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿维莫泮中间体的制备方法。

背景技术

阿维莫泮（alvimopan，如式II所示）是由葛兰素史克公司（GSK）与阿道罗公司（Adolor）联合开发的一类新型μ-opioid受体拮抗剂，可用于治疗手术后肠梗阻（POI）、肠绞痛和加快恢复胃肠道功能，是目前市场上第一个也是唯一一个此类药物。

在目前公开报道的阿维莫泮合成路线中，如式I所示的化合物是合成阿维莫泮的重要中间体。如方案1-3所示的合成路线一至三是现已公开的如式I所示的化合物的合成方法。

方案1.路线一（J.Org.Chem.1991,56,1660）

方案2.路线二（J.Org.Chem.1996,61,587）

方案3.路线三（Org.Lett.2007,7,3769）

利用现有的合成方法，大量合成化合物I还存在不少困难和不足，例如，路线一的合成步骤长，立体选择性差，总收率低，而且在合成过程中含有具有神经毒性的中间体。路线二改进了路线一中存在的部分缺点，但是在合成过程中需要采用高温反应，从而给化合物I的放大生产带来安全问题。路线三的合成步骤过长，操作繁琐，需要使用昂贵的手性催化剂（CBS催化剂）和贵金属（Suzuki偶联催化剂），合成成本高，且很难实现大规模生产。

发明内容

针对现有如式I所示的阿维莫泮中间体的合成工艺存在的缺点，本发明提供了一条合成如式I所示的阿维莫泮中间体的新路线，该路线从已披露的化合物VII出发，通过很短的反应路线即可获得如式I所示的阿维莫泮中间体，式I结构式如下，其中R为氢或羟基保护基，优选R为氢或取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R为氢或甲基。

本发明的式I所示的阿维莫泮中间体的制备方法包括式VII所示化合物脱水得到如式VI所示化合物的步骤，

其中，R为氢或羟基保护基，优选R为氢或取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R为氢或甲基；R¹为胺基保护基，优选R¹为取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R¹为甲基。

在一个优选的实施方案中，所述脱水步骤在酸性条件下进行，所使用的酸为有机酸或无机酸，优选为有机酸，更优选为对甲基苯磺酸。

在本明的一个实施方案中，除上述脱水步骤外，还包括式VI所示化合物经甲基化后得到如式V所示化合物的步骤，

其中，R为氢或羟基保护基，优选R为氢或取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R为氢或甲基；R¹为胺基保护基，优选R¹为取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R¹为甲基。

在一个优选的实施方案中，所述甲基化反应在碱性条件下进行，优选所使用的碱为正丁基锂，所使用的甲基化试剂为甲基硫酸酯或碘甲烷。

在另一个实施方案中，除前述两个步骤外，本发明还包括化合物V经还原、拆分后得到如式III所示的手性盐，以及化合物III经过碱游离，脱氨基保护，任选脱羟基保护得到化合物I的步骤，

其中，R为氢或羟基保护基，优选R为氢或取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R为氢或甲基；R¹为胺基保护基，优选R¹为取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R¹为甲基，HA为常用的用于拆分用的手性有机酸，优选为(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸。

在本发明一个优选的实施方案中，化合物V还原步骤中还原剂为硼氢化钠。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的合成路线如下：

其中，R为氢或羟基保护基，优选R为氢或取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R为氢或甲基；R¹为胺基保护基，优选R¹为取代或非取代的C_1-10烷基，更优选R¹为甲基。

具体地说，该方法包括下列步骤：

1）如式VII所示的消旋化合物经脱水后得到如式VI的消旋化合物；