[发明专利]提升喜树碱类化合物活性闭环率的液体制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种提升喜树碱类化合物活性闭环率的液体制剂及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱是一种抗癌药物活性分子, 上个世纪60年代从我国的喜树中分离出来,因而得名。由于其水溶性差及毒副作用大等问题，通常在活性的非敏感位点修饰上一些取代官能团用以提高药效及水溶性。目前已有两种喜树碱类的衍生物伊立替康（CPT-11）及拓扑替康（Topotecan）被国家食品药品监督管理局批准进入临床，已被广泛用于胃癌、食道癌、胰腺癌及结肠癌等方面的治疗。但是几乎所有的喜树碱类药物都面临着自身结构不稳定这个问题，如附图1中所示。

喜树碱类药物的结构中有一个内酯环，它在中性以及碱性的条件下很容易发生开环水解，文献中已经明确指出，喜树碱类的抗癌药物，只有闭环形式才是有效的，一旦开环则将失去原有的抗肿瘤活性，并会导致一些不可避免的毒副作用。而在生理条件下，喜树碱类化合物的闭环率仅占10 %左右，所以如何提高喜树碱类药物的活性闭环率是其能否成功应用的一个关键问题。

聚乙二醇是已被FDA批准的一种药用辅料，已广泛用作药物制剂中的增溶剂及修饰剂等，一些难溶性药物通过PEG进行增容，但是使用PEG来改变药物分子（亲水性药物以及疏水性药物）的活性成分比例却未有报道。

本发明专利针对喜树碱类衍生物活性闭环率低的问题，通过简单添加PEG即可显著提高其平衡闭环率。该方法操作简单，重现性好，成本低，能够有效降低药物的全身反应，有望用于不同阶段的肿瘤治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够提高喜树碱类衍生物活性闭环率的液体制剂及其制备方法和应用。

本发明提出液体制剂，以聚乙二醇为添加剂，药物喜树碱类衍生物为活性成分，水为主体的分散介质为溶媒，三者一起共同构成；聚乙二醇含量占总体液体制剂的10 %- 90 wt %，所载药物占总体液体制剂的的0.001-10 wt%。聚乙二醇的加入能够显著提高所载喜树碱及其衍生物的活性闭环率，提高药物的活性。

本发明所述的添加剂，包括：

（1）聚乙二醇的分子量介于200-20000之间，并可为其中的一种或多种的混合物；

（2）聚乙二醇末端可以甲氧基封端；

（3）聚乙二醇末端可接有功能端基，端基可以是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；也可以是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基、烯丙基中的任何一种；

（4）所述添加剂可以是上述任意一种聚合物，也可以是上述两种或两种以上聚合物的混合物，其中包括不同端基的聚合物的混合物。

本发明所述药物选自疏水性的喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、鲁比替康、依喜替康、贝罗替康、Karenitecin、吉咪替康、吉马替康，也可是亲水性的拓扑替康、伊立替康之一或其组合。

本发明所载的喜树碱类衍生物，在溶媒pH6.5-8之间时有效闭环形式为15 %-80 %。

本发明所述的液体制剂，其溶媒可以为纯水、缓冲溶液、体液、组织培养液或其他不以有机溶剂为主体的溶剂介质。

所述的液体制剂，其特征在于pH值介于4-8之间。

本发明的液体制剂的制备方法，可选自下列之一：

（1）一定量的聚乙二醇及活性剂量的药物共同溶解于溶媒，充分溶解后，于-20℃或-20℃以下储存备用，使用前复溶，体内注射；

（2）一定量的聚乙二醇首先溶于溶媒中，于-20℃或-20℃以下储存备用，使用前复溶，加入活性剂量的药物干粉，充分溶解后，直接使用。

上述方法中所述的聚乙二醇，聚乙二醇含量占总体液体制剂的10 %- 90 %。

上述方法中所述的聚乙二醇：

（1）聚乙二醇的分子量介于200-20000之间，并可为其中的一种或多种的混合物；

（2）聚乙二醇末端可以甲氧基封端；

（3）聚乙二醇末端可接有功能端基，端基可以是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；也可以是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基、烯丙基中的任何一种；

（4）所述添加剂可以是上述任意一种聚合物，也可以是上述两种或两种以上聚合物的混合物，其中包括不同端基的聚合物的混合物。