[发明专利]一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制药技术领域，具体涉及一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法。

背景技术

塞来昔布是辉瑞公司开发销售的一个重磅炸弹药物，主要用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎，也用于治疗急性疼痛、痛经、结肠直肠息肉和手术后镇痛等，是当前国际上最畅销的治疗关节炎的药物之一，年销售额超过25亿美元。2007年塞来昔布又被批准用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。将塞来昔布用于外伤性疼痛、拨牙后疼痛正在III期临床，用于治疗各种肿瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。这些适应症的扩大，将为塞来昔布带来更大的市场，产生更大的需求。

塞来昔布作用机理为选择性作用于环氧合酶-2（COX-2），属选择性COX-2抑制剂。一般认为选择性环氧合酶-2抑制剂，由于不作用于环氧合酶-1（COX-1），不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的前列环素（PGI2）的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般非甾体抗炎药小。但是由于同类产品罗非昔布的撤回，又认为其心血管副作用较大。不过，塞来昔布是较特别的一个。涉及8059名患者的长期的安全性研究中，并没有发现塞来昔布比其他非选择性非甾体类抗炎药（NSAIDs）有更高的心血管疾病发生率。在另一项更大规模样本的研究中表明服用塞来昔布组充血性心力衰竭和高血压发病率，也不比服用非选择性NSAIDs高。不过确实发现服用罗非昔布组充血性心力衰竭和高血压发病率比服用非选择性NSAIDs和塞来昔布组高。食品和药物管理局（FDA）专家和官员经过仔细评价塞来昔布的临床试验资料后，决定在塞来昔布的使用说明书上加注黑框警示“有心血管不良反应”后，允许其继续留在市场。塞来昔布与罗非昔布心血管副作用不同的原因为：1、塞来昔布是磺胺类药物，罗非昔布是砜类化合物。研究证实，低密度脂蛋白的氧化修饰与细胞的形成、内皮损伤、以及血栓的形成有关，砜类选择性COX-2抑制剂如罗非昔布，对血浆低密度脂蛋白有促氧化作用，而磺胺类药物塞来昔布和其他非选择性NSAIDs则没有此作用；2、在动物和人体临床实验中，塞来昔布可以显著改善内皮依赖性血管舒张，而罗非昔布则没有这方面的作用，在VIGOR实验中，罗非昔布引起心脏收缩压平均增长4.6mmHg，舒张压平均增长1.7mmHg，而萘普生组收缩压增长平均仅为1mmHg，舒张压增长平均仅为0.1mmHg，没有观察到塞来昔布会引起患者血压变化；3、塞来昔布能改善肾小球、肾间质和肾血管的高血压病理性改变（肾小球硬化和肾系膜硬化），防止巨噬细胞和淋巴细胞在肾血管聚集，降低肾脏CRP的水平，从而预防蛋白尿出现，但罗非昔布则不能；4、血管平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化发生的标志，研究发现塞来昔布可以抑制人脐静脉内皮细胞的增殖，在高浓度时，甚至可以引起细胞的调亡，而罗非昔布即使在高浓度下也不会抑制人脐静脉内皮细胞的增殖，更不会引起细胞的调亡。有了这些研究结果，明白了塞来昔布与其它选择性COX-2抑制剂不同后，塞来昔布的销售额从2005年开始又大幅反弹。塞来昔布2005、2006、2007和2008年销售额分别为17.3、20.9、22.9和25亿美元。随着其适应症的进一步扩大，对塞来昔布的需求量不断扩大。

据资料报道，我国关节炎患者超过1亿，以10%的患者服用塞来昔布，每人每年服用20克计算，我国仅关节炎患者塞来昔布需求量就在200吨以上。加上其它镇痛用药，预计我国塞来昔布年需求量在500吨以上。塞来昔布国内只有进口产品，商品名：西乐葆，没有国产产品。西乐葆每片（200mg）9元多，价格昂贵。且由于塞来昔布为难溶化合物，质量轻，易粘结，一般工艺和剂型，用D90大于200μm的塞来昔布原料药制备固体制剂，生物利用度很差。为进一步提高塞来昔布的吸收，对塞来昔布进行了很多研究，授权公告号为CN1154490C的中国专利公开了一种药物组合物，包括一个或多个分离的固体形式的可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含10mg到1000mg塞来昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，并且塞来昔布的粒度分布使得所述颗粒最大范围的D90小于200μm；公开号为CN102000018A的中国专利公开了一种含塞来昔布和固体聚乙二醇的固体分散物，固体分散物中塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1:0.5~10，但上述的塞来昔布原料药多被制成硬胶囊、包衣片等，胶囊剂、包衣片对吞服不便的病人如儿童及老年人来说普遍存在惧怕感，服用不方便，且崩解程度小，起效慢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种服用更方便，崩解快、药物溶出迅速，吸收快、生物利用度高且成本低的塞来昔布咀嚼片。