[发明专利]穿心莲内酯一氧化氮供体类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，特别涉及一种穿心莲内酯一氧化氮供体类化合物及其制备方法和在制药中的应用。

背景技术

穿心莲内酯（Andrographolide）化学名为3-[2-[十氢-6-羟基-5-(羟甲基)-5,8α-二甲基-2-亚甲基-1-萘基]亚乙基]二氢-4-羟基-2(3H)-呋喃酮，系穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是其主要活性成分之一。

穿心莲内酯降糖作用的研究：现代药理研究表明中药穿心莲的提取物、穿心莲内酯及其衍生物都具有降血糖作用，可用于糖尿病的预防和治疗。Zhang等发现口服不同剂量的穿心莲乙醇提取物呈剂量依赖性显著降低由链脲菌素(STZ)诱导的糖尿病鼠血糖水平，而对正常鼠无作用(Zhang et al.,Acta.Pharmacol.Sin.2000,21,1157-1164;Zhang et al.,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2000,27,358-363)。Husen等的研究表明50mg/kg穿心莲水提取物使糖尿病鼠血糖降低52.9%(Husen et al.,J.Ethnopharmacol.2004,95,205-208)。Yu同时也发现口服穿心莲内酯可显著降低STZ诱导的糖尿病鼠的血糖水平且呈剂量依赖性关系。正常鼠的血糖水平也可被穿心莲内酯降低并且最大效果比糖尿病鼠显著。同时，穿心莲内酯(1.5mg/kg)能显著缓解由静脉葡萄糖耐受实验引起的血糖浓度增加。在分离得到的STZ诱导糖尿病鼠比目鱼肌肌肉中，穿心莲内酯能剂量依赖性地提高放射性葡萄糖的吸收。STZ糖尿病鼠连续静脉给穿心莲内酯3天，在比目鱼肌肌肉中GLUT 4(4型葡萄糖转运蛋白)的mRNA和蛋白水平明显增加(Yu et al.,Planta.Med.2003,69,1075-1079)。这些结果表明在缺乏胰岛素的糖尿病鼠中，穿心莲内酯能通过增加葡萄糖的利用来降低血糖水平。

为了进一步研究穿心莲内酯的降糖作用，揭示穿心莲内酯及其衍生物的降糖机制，药学研究人员在这方面做了大量深入细致的工作。

穿心莲内酯的抗氧化作用：2009年杨萍课题组在研究穿心莲内酯对糖尿病大鼠血糖及抗氧自由基作用的影响时发现穿心莲内酯能显著降低STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖水平，同时与对照组相比，穿心莲内酯能显著降低丙二醛(MDA)水平，提高超氧化物歧化酶(SOD)水平。因此，作者认为穿心莲内酯具有减轻糖尿病大鼠氧自由基损伤、降低血糖的作用(杨苹等.华夏医学2009,22,601-603)。同年该课题组对穿心莲内酯降糖作用机制进行了研究。大鼠腹腔注射STZ 65mg/kg制备糖尿病大鼠模型，治疗组用穿心莲内酯连续灌胃2周，使用分光光度计测定各组血糖、血清中SOD活性、MDA含量，酶免法测定血清胰岛素，快捷免疫组化MaxVision^TM法测定胰腺细胞中Bcl-2和Bax的表达。结果发现穿心莲内酯组大鼠血糖水平、血清MDA含量显著降低，血清胰岛素含量、SOD活性显著升高；与模型组相比，给药组Bcl-2表达显著增强。这些结果表明穿心莲内酯降低糖尿病模型大鼠血糖，抑制其胰岛细胞凋亡，这些作用可能与上调Bcl-2基因表达水平，提高SOD活性，从而减轻氧自由基损伤减少脂质过氧化生成有关(杨苹等.中药材2009,32,1577-1579)。2011年该课题组有探讨了穿心莲内酯对实验性糖尿病大鼠肾脏氧化应激损伤方面的影响。经过8周的研究发现：与模型组相比，穿心莲内酯能改善糖尿病大鼠的血糖水平、肾功能指标，提高肾组织GSH-PX活性，并能降低氧化应激水平，降低肾脏SOD、CAT的水平和肾脏MDA含量。这提示穿心莲内酯对糖尿病大鼠肾脏具有较好的保护作用，这可能与其提高GSH-PX抗氧化酶的活性有关(林海涵等.山东医药2011,51,40-41)。