[发明专利]喜树碱衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的水溶性喜树碱衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐。所述衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐可作为肿瘤和癌症治疗药物。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)及10-羟基喜树碱是临床应用最广的，具有强效抗肿瘤作用的天然植物生物碱。喜树碱及其衍生物作用机制独特，以DNA拓扑异构酶I为作用靶标，抑制生物体内DNA的合成，而发挥抗肿瘤作用。喜树碱类药物对胃癌、肝癌、膀胱癌及白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但是天然的喜树碱类化合物水溶性极差，临床应用受到限制。

通过对喜树碱或10-羟基喜树碱进行结构改造，发现了一批水溶性的喜树碱药物，如拓扑替康、伊立替康等。

但是伊立替康(Irinotecan，CPT-11)存在两个不足之处。第一个不足是其具有较强的抑制乙酰胆碱酯酶的作用，进而导致腹泻等胆碱能综合征的副作用；第二个不足是伊立替康向活性形式SN-38的转化率低，且存在着较大的个体差异。

发明内容

为了克服上述不足，发现更好的抗肿瘤药物，本发明人通过大量研究发现式I所示喜树碱衍生物具有比伊立替康更强的抗肿瘤作用，而且对胆碱酯酶的抑制作用较弱。

式I中，R₁代表-OH，OR₅，-OCH₂C₆H₅，或-NHCH(COOH)R₂’；R₂和R₂’分别代表L型或D型氨基酸的烷基侧链，包括H，-CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH(CH₃)CH₂CH₃，-CH₂COOH，-CH₂CH₂COOH，-(CH₂)₄NH₂等，R₂和R₂’相同或不同；R₃代表H或-CH₂N(CH₃)₂；R₄代表H或C1-C5的烷基；R₅代表H或C1-C5的烷基。

因此，本发明提供式I所示的喜树碱衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为抗肿瘤药物的用途。

本发明另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的无环核苷酸类似物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分及制药领域中常用的药用赋形剂。

具体实施方式

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

实施例1-12的目标化合物可以按照如下合成路线制备：

氨基酸分子中的氨基与三光气(BTC)反应转化成异氰酸酯，然后与喜树碱衍生物分子中C-10位的羟基反应，脱保护基得到目标化合物。

反应式中，R₂代表L型或D型氨基酸的烷基侧链，包括H，-CH₃，-CH(CH₃)₂，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH(CH₃)CH₂CH₃，-CH₂COOH，-CH₂CH₂COOH，-(CH₂)₄NH₂等；R₃代表H或-CH₂N(CH₃)₂；R₄代表H或C1-C5的烷基。