[发明专利]4-色酮、4-色满酮类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及色满酮类化合物及其类似物的医药用途,该类化合物是一类新颖的抗血小板聚集的化合物。 

背景技术

血栓形成可导致急性心肌梗塞，中风，肺栓塞等心，脑，肺循环疾病，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板药物已成为防治这些疾病的主要药物。抗血小板药又称血小板功能抑制剂（platelet function inhibitors），这类药物可以抑制血小板的粘附，聚集和释放功能，阻抑血栓形成，并可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期。作为抗血小板药，应要求在临床应用剂量下对机体出血凝血过程无明显影响，即不引起出血等不良反应。 

目前发现色酮，色满酮及色满类化合物在抗血小板聚集方面具有一定的活性，如2-氨基-4-色酮，3-二甲氨基甲基-4-色酮，3-氨基甲基-4-色满酮等。在此基础上，我们得到了本发明化合物，其具有较强的抗血小板聚集活性。 

发明内容

本发明的目的是提供一类新颖的取代醚类色酮，色满酮及色满衍生及其制备方法。

本发明包括一种组合物，用于抑制哺乳动物血小板的损失，抑制血小板聚集物的形成，抑制纤维蛋白的形成，抑制血栓形成，和抑制栓塞物形成，该组合物包括本发明的化合物和在药学上可接受的载体。这些组合物可选的可以包括抗凝剂，抗血小板剂和溶栓剂。该组合物可以加入到血液，血液制品或哺乳动物器官中，以达到所需的抑制作用。 

本发明也提供了抑制或治疗异常蛋白水解的方法，和用于治疗下述的方法：心肌梗塞；不稳定的心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓；由创伤，脓毒症或肿瘤转移导致的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺旁路术；成人呼吸窘迫症；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；阿森海默氏症；道恩氏综合症；眼内纤维蛋白形成；和伤口愈合。本发明化合物的其他用途是作为抗凝剂，包埋在或者物理连接于用于装置制造的材料中，该装置用于血液采集，血液循环和血液贮存，例如导管，血液透析器，血液采集注射器与试管，血线与斯腾特氏印模。 

本发明也包括用于减少哺乳动物表面血栓形成的方法，是将本发明化合物以共价或非共价方式结合在该表面上。 

另一方面，本发明包括可用于哺乳动物体内血栓成像的组合物，该组合物包括能够在体外被检测的本发明化合物。优选的组合物包含本发明化合物和一种可检测的标记，例如放射性或顺磁性原子。 

另一方面，本发明提供可用于哺乳动物体内血栓成像的诊断组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和诊断学上有效量的本发明化合物或组合物。 

另一方面，本发明包括可用于哺乳动物体内血栓成像的方法。 

本发明包括立体异构体以及旋光异构体，例如对映体混合物以及各对映体和非对映体，其产生的原因是所选择的该系列化合物中的结构不对称性。本发明化合物也可以具有多晶型，所有多晶型也都包括在本发明内。 

本发明化合物也可以是溶剂化物的形式，尤其是水合物。水合可以发生在化合物或包含化合物的组合物的生产过程中，或者由于化合物的吸湿性，经过一定时间可发生水合。 

本发明化合物的某些化合物是被称之为药物前体的衍生物。 

本发明化合物的药学上可接受的盐(以水溶性或油溶性产物或可分散的产物的形式)包括常规的非毒性盐或季铵盐,它们例如是从无机或有机酸或碱生成的。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，２-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，２-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，３-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，Ｎ-甲基-Ｄ-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。